Может ли путь BACH2–NRF2 помочь вернуть фетальный гемоглобин?

Фетальный гемоглобин (HbF) — форма гемоглобина, которая после рождения обычно уступает место взрослому гемоглобину. Исследователи из Бостонской детской больницы, Института рака Дана-Фарбера и Broad Institute обнаружили отдельный путь BACH2–NRF2, связанный с регуляцией HbF. Это возможное новое направление исследований серповидноклеточной болезни и бета-талассемии, но пока не доказательство того, что основанное на нём лечение безопасно или эффективно для пациентов.49

Как исследователи обнаружили этот путь

Учёные изучили генетические данные 28 279 человек разного происхождения, чтобы найти варианты, связанные с уровнем HbF. Анализ выявил генетические участки, ассоциированные с HbF, и указал на BACH2 как на возможный регулятор. В отчёте об исследовании говорится о 91 независимой ассоциации в 12 областях генома.

Один из вариантов, связанный с более высоким уровнем HbF, также был связан со сниженной активностью BACH2. Это позволило сформулировать проверяемую гипотезу: если BACH2 обычно сдерживает выработку HbF, то уменьшение его активности может повысить уровень фетального гемоглобина. Последующие эксперименты, в которых активность BACH2 целенаправленно изменяли, поддержали его функциональную роль — вывод опирается не только на статистическую связь.

Как может работать связка BACH2–NRF2

Согласно предложенной модели, BACH2 действует как своего рода тормоз для генов, кодирующих гамма-глобиновые цепи HbF. Когда активность BACH2 снижается, NRF2 активнее взаимодействует с хроматином — комплексом ДНК и белков — и может способствовать включению генов, отвечающих за выработку фетального гемоглобина.

Такая модель помогает объяснить, как наследственные различия, влияющие на BACH2, могут отражаться на уровне HbF. Представленные источники подтверждают генетическую связь и описывают предполагаемый механизм, но не дают достаточных оснований подробно характеризовать конкретные эксперименты на стволовых клетках крови или утверждать, что путь уже проверен как лечение у людей.

Почему это важно при заболеваниях крови

HbF называют здоровой формой гемоглобина, которая не вызывает серповидного изменения эритроцитов. Повышение его уровня уже является терапевтической целью при серповидноклеточной болезни и бета-талассемии — заболеваниях, связанных с нарушениями взрослого гемоглобина.34 Существующие генные терапии используют путь BCL11A, чтобы вновь активировать выработку HbF; путь BACH2–NRF2, по имеющимся данным, регулирует HbF независимо от BCL11A.49

Поэтому BACH2–NRF2 интересен как ещё одна возможная мишень для исследований. В будущем этот путь может подсказать альтернативный способ повышения HbF или направление для изучения вместе с подходами на основе BCL11A. Однако источники не показывают, что сочетание этих подходов улучшит результаты лечения или что воздействие на BACH2 будет безопасным для стволовых клеток крови.89

Что ещё нужно выяснить

Прежде чем рассматривать BACH2–NRF2 как основу лечения, необходимо установить, можно ли надёжно и надолго вызвать нужные изменения, как вмешательство повлияет на работу стволовых клеток крови и насколько оно безопасно. Пока результаты указывают на биологически перспективный механизм, а не на клиническую рекомендацию или доказанную пользу для пациентов.8