Восемь «подписей» ДНК могут помочь выявлять агрессивный рак простаты

Международное исследование геномов опухолей при раке простаты выявило восемь повторяющихся паттернов повреждения ДНК — так называемых мутационных подписей. Вместе они объясняют около 85% изученных случаев. Четыре из восьми паттернов были связаны с более агрессивными опухолями, склонными распространяться за пределы предстательной железы. 1011

Это не готовый диагностический тест, но важный шаг к более точной оценке риска. При раке простаты особенно важно отличать медленно растущие опухоли, за которыми иногда можно наблюдать, от форм заболевания, требующих раннего и интенсивного лечения.

Что означают восемь геномных «подписей»

Учёные выполнили полное секвенирование генома 959 опухолей простаты, полученных от мужчин из семи стран. При анализе учитывали сразу несколько типов генетических изменений: точечные мутации, небольшие вставки и делеции, структурные перестройки хромосом и изменения числа копий участков ДНК. 10

Такой комплексный подход позволил выделить восемь основных мутационных процессов. Это не восемь взаимоисключающих разновидностей рака: в одной опухоли может присутствовать несколько процессов, причём их вклад различается у разных пациентов.

Мутационная подпись — это характерный след, который определённый механизм оставляет в геноме опухоли. Он может отражать повреждение ДНК, ошибки её восстановления или копирования. 16

Судя по результатам работы, значительная часть повреждений при раке простаты связана со сбоями в клеточных системах, которые копируют ДНК, исправляют её повреждения и отвечают на андрогенные гормональные сигналы в ткани простаты. 10

Четыре паттерна связали с риском метастазов

Четыре из восьми интегрированных мутационных подписей ассоциировались с более агрессивным течением болезни и большей вероятностью распространения опухоли за пределы простаты. 911

Клиническая ценность такого результата потенциально велика. Течение рака простаты очень неоднородно: часть опухолей развивается медленно и может не потребовать немедленного вмешательства, тогда как другие способны быстро прогрессировать. Профиль мутационных подписей по всему геному в будущем может дополнить привычные методы оценки — уровень ПСА, данные визуализации, стадию и гистологическую оценку опухоли.

Однако речь пока идёт именно о возможности улучшить оценку риска, а не о замене существующей диагностики или стадирования. Связи должны быть подтверждены в новых группах пациентов и доказать практическую полезность при принятии клинических решений.

Ошибки копирования ДНК оказались особенно важны

Одним из заметных результатов стала крупная роль ошибок репликации — процесса копирования ДНК при делении клеток. По сообщениям об исследовании, связанные с репликацией процессы вносили вклад примерно в треть опухолей; это оказалось более значимым, чем можно было ожидать на фоне широко известных внешних мутагенов. 10

Такой вывод поддерживает представление, что геномные повреждения при раке простаты нередко возникают из-за внутренних сбоев клеточного «оборудования», поддерживающего и копирующего ДНК, а не вследствие одного конкретного внешнего воздействия. В онкогеномике давно известно, что каждый мутационный процесс способен оставлять в опухолевом геноме свой узнаваемый рисунок. 16

Возраст, происхождение и индивидуальный прогноз

Исследование также обнаружило, что распределение мутационных подписей меняется в зависимости от характеристик пациента, включая возраст и происхождение. Такие наблюдения могут помочь понять биологическое разнообразие опухолей и сделать геномные исследования более представительными.

Но их нельзя трактовать как однозначный прогноз для конкретного человека. Более ранние исследования описывали молекулярные подтипы рака простаты, чаще встречающиеся в африканских популяциях, и связывали некоторые из них с худшими исходами. Эти результаты не следует смешивать с новой системой из восьми подписей.

Практический вывод здесь — необходимость проверять будущие тесты в достаточно разнообразных группах пациентов, прежде чем применять их для оценки риска в разных популяциях.

Смогут ли подписи помочь выбирать лечение

В перспективе геномные подписи могут пригодиться не только для прогноза. Исследователи получили предварительные данные о том, что один из активных мутационных процессов может быть связан с разным ответом на химиотерапию и гормональную терапию, направленную на андрогенный сигналинг.

Это важная гипотеза: если профиль повреждений ДНК сможет предсказывать чувствительность опухоли к терапии, врачам будет проще избегать неэффективного лечения и точнее подбирать его конкретному пациенту. Но наблюдение о реакции на лечение было ретроспективным и основанным на небольшой группе, а не на проспективном клиническом испытании. Поэтому сегодня эти подписи не могут служить основанием для выбора между таксановой химиотерапией и гормональной терапией.

Зачем нужно полногеномное секвенирование

Обычные тесты опухоли часто ищут отдельные мутации или ограниченный набор биомаркеров. Новый подход использует полногеномное секвенирование: оно позволяет одновременно увидеть разные виды повреждения ДНК и оценить их сочетание.

Исследования полного генома уже показали, что мутационные процессы можно разложить на подписи, связанные с различными механизмами повреждения, репарации и репликации ДНК. 16 Применение этого принципа к раку простаты может сделать уже получаемые данные секвенирования информативнее — при условии, что анализ удастся стандартизировать и внедрить в работу клинических лабораторий.

Что нужно до внедрения в практику

Результаты многообещающие, но пока не создают готового теста для диагностики или выбора терапии. До клинического применения необходимы несколько этапов:

• Независимое подтверждение: восемь подписей и их связь с метастатическим риском должны быть воспроизведены в других, разнообразных группах пациентов.
• Стандартизированный анализ: нужен воспроизводимый метод, дающий сопоставимые результаты в разных лабораториях и системах здравоохранения.
• Проспективные клинические исследования: необходимо доказать, что решения с учётом этих подписей действительно улучшают выбор лечения, уменьшают ненужное вмешательство или улучшают исходы.
• Проверка в разных популяциях: исследования должны включать достаточно представительные группы, чтобы оценить влияние возраста, происхождения и других факторов на точность метода.

Пока работа даёт более детальную биологическую карту рака простаты. Её ключевая идея в том, что соотношение процессов повреждения ДНК в геноме опухоли может нести информацию о дальнейшем поведении болезни — и в будущем помочь отделять опухоли с низким риском от случаев, требующих более раннего и персонализированного вмешательства. 1011