Как опухоли используют PRDX1, чтобы подавлять атаку Т-клеток

Иммунотерапию рака чаще связывают с контрольными точками вроде PD-1/PD-L1 — рецепторными «тормозами» иммунного ответа. Однако новое исследование предлагает иной путь ухода опухоли от иммунной атаки: она может менять химическую среду вокруг себя.

Согласно работе, опухолевые клетки выделяют антиоксидантный белок пероксиредоксин-1 (PRDX1). Он удаляет активные формы кислорода (АФК, ROS), небольшие количества которых нужны Т-клеткам, чтобы включиться, размножаться и атаковать опухоль. Авторы называют этот механизм возможной редоксной контрольной точкой. 13

Почему Т-клеткам нужны АФК

АФК — не просто вредные побочные продукты обмена веществ. В избытке они повреждают клетки, но в малых и строго регулируемых количествах участвуют в передаче внутриклеточных сигналов, в том числе при активации иммунных клеток.

Пероксиредоксины — семейство антиоксидантных ферментов, которые расщепляют перекись водорода и помогают поддерживать окислительно-восстановительный баланс клетки. 17

Исследователи изучили интерстициальную жидкость опухоли — жидкость, окружающую клетки внутри опухолевой ткани, — и обнаружили среду, богатую антиоксидантами. Выделяемый опухолью PRDX1 локально удалял АФК, из-за чего снижались активация, пролиферация и эффекторные функции Т-клеток. Иными словами, опухоли может быть достаточно ослабить сигнал, нужный иммунной клетке для запуска атаки, а не подавлять каждую Т-клетку напрямую. 13

В отличие от PD-1/PD-L1, где задействованы тормозящие рецепторные сигналы, здесь предполагается химическое подавление сигнала активации в микроокружении опухоли. Итог, однако, может быть одинаковым: менее эффективный противоопухолевый ответ Т-клеток. 413

Что показали эксперименты на мышах

Главное ограничение: центральные данные пока получены в доклинических исследованиях, прежде всего на мышиных моделях.

В описанных экспериментах учёные с помощью CRISPR/Cas9 создали опухолевые клетки, неспособные вырабатывать PRDX1. Это снизило количество PRDX1 в интерстициальной жидкости опухоли и ослабило подавление Т-клеток.

У опухолей с дефицитом PRDX1 иммунный контроль был сильнее. В модели меланомы такие опухоли отторгались, а потеря опухолевого PRDX1 сделала некоторые ранее устойчивые опухоли чувствительными к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. 13

Отдельная работа на модели колоректального рака, связанного с воспалением, также показала: выключение гена Prdx1 подавляло образование опухолей толстой кишки. При этом в опухоли проникало больше CD4+ и CD8+ Т-клеток, а число CD163+ опухоль-ассоциированных макрофагов было ниже — картина, соответствующая менее иммуносупрессивному микроокружению. 2

Эти результаты поддерживают гипотезу, что PRDX1 может помогать опухолям избегать иммунной атаки. Но они не доказывают, что любой рак зависит от секретируемого PRDX1 или что его блокада будет безопасной и эффективной у пациентов.

Что известно у людей

Данные по человеческим опухолям пока скорее указывают направление для дальнейших исследований, чем подтверждают клиническую пользу.

При колоректальном раке повышенная экспрессия PRDX1 связывалась с худшим прогнозом и меньшей инфильтрацией опухоли Т-клетками. 10 В исследованиях гепатоцеллюлярной карциномы — наиболее распространённого первичного рака печени — колонизация опухоли бактериями повышала экспрессию PRDX1 и ассоциировалась с более слабой цитотоксичностью CD8+ Т-клеток и меньшей пользой от блокады PD-1. В модели in vivo ингибирование PRDX1 обращало описанный фенотип резистентности. 1

Такие наблюдения делают PRDX1 возможным биомаркером и мишенью для разработки препаратов. Но связь между уровнем белка и исходами заболевания не означает, что именно секреция PRDX1 — главная причина иммунного ускользания у конкретного пациента. Нужны проспективные исследования с участием пациентов, фармакологические работы и клинические испытания.

Какие подходы могут появиться

Все следующие стратегии пока остаются экспериментальными:

• Нейтрализовать внеклеточный PRDX1. Антитело или другой препарат, действующий вне опухолевых клеток, теоретически мог бы сохранить нужные для активации Т-клеток АФК в их непосредственном окружении.
• Избирательно подавлять PRDX1 в опухолевых клетках. Таргетная доставка лекарства или генетические подходы могли бы уменьшить иммуносупрессию, меньше затрагивая здоровые ткани.
• Сочетать воздействие на PRDX1 с блокадой PD-1/PD-L1 либо CTLA-4. Результаты на мышах делают такую комбинацию логичной гипотезой, особенно для опухолей, устойчивых к обычным ингибиторам контрольных точек. 13
• Создавать клеточную терапию, устойчивую к антиоксидантной среде. В перспективе ТCR-T- или CAR-T-клетки можно было бы конструировать так, чтобы они сохраняли активность в опухоли с высоким антиоксидантным потенциалом. Это обоснованное направление исследований, но не утверждённая лечебная стратегия.

Главная проблема — избирательность. PRDX1 выполняет важные внутриклеточные функции в нормальной регуляции окислительно-восстановительных процессов. У мышей с дефицитом Prdx1 отмечались воспалительные фенотипы и нарушения удаления стареющих эритроцитов. 3 Кроме того, роль PRDX1 зависит от контекста: в предыдущих работах белок помогал естественным киллерам (NK-клеткам) выживать при окислительном стрессе и поддерживать противоопухолевую активность. 7 Поэтому системный ингибитор PRDX1 может вызвать токсичность или ослабить полезные иммунные функции.

Почему это не повод делать вывод «антиоксиданты вредны»

Модель редоксной контрольной точки объясняет, почему безразборное снижение уровня окислителей не обязательно помогает при раке. Если умеренные уровни АФК нужны для запуска Т-клеточного ответа, широкая антиоксидантная активность в опухолевой среде теоретически способна ослабить иммунную атаку — одновременно помогая раковым клеткам переносить окислительный стресс. 1317

Но из этого не следует, что все антиоксиданты вредны или что пациентам с онкологическим диагнозом нужно самостоятельно отменять либо начинать приём добавок. Эффект зависит от вещества, дозы, способа введения, времени применения, типа опухоли и схемы лечения. Например, в обзоре доклинических работ высокие дозы витамина C усиливали действие анти-PD-1 терапии в сингенной модели лимфомы у мышей и улучшали отдельные показатели активности перенесённых CD8+ Т-клеток. 5

Практический вывод — в необходимости точного, а не упрощённого подхода: для противоопухолевого иммунитета «меньше АФК» не всегда лучше, но и «больше АФК» не всегда лучше.

Главное

Секретируемый опухолью PRDX1 может быть новым способом химически подавлять Т-клетки — удаляя малые количества АФК, необходимые для иммунной активации. Результаты на мышах делают PRDX1 перспективной мишенью для комбинированной иммунотерапии, а наблюдения в человеческих опухолях дают основание изучать этот путь глубже. 1013

На сегодня PRDX1 следует рассматривать как многообещающую доклиническую мишень, а не как уже подтверждённую лекарственную цель или основание менять противоопухолевое лечение и приём добавок без обсуждения с онкологом.