Три случая IEC-HS и новые воспалительные реакции: что стоит за паузой в испытаниях CAR-T

Паузы в программах Novartis и Bristol Myers Squibb отражают серьезный, но пока не до конца объясненный сигнал иммунной токсичности. Это не означает, что ускоренное производство CAR-T-клеток стало доказанной причиной осложнений.

Novartis обнаружила три случая синдрома гемофагоцитарной лимфогистиоцитозоподобной реакции, связанного с эффекторными иммунными клетками (IEC-HS), после введения rapcabtagene autoleucel, или rap-cel (YTB323). Компания временно остановила аутоиммунную разработку и набор участников в соответствующие исследования, продолжив онкологическую программу. BMS, в свою очередь, приостановила набор новых пациентов в исследования zola-cel после того, как в ходе обычного мониторинга выявила новые воспалительные реакции, описанные как транзиторные и обратимые. Решение было принято на фоне одного ранее сообщавшегося случая IEC-HS.

Что такое IEC-HS и насколько он опасен

IEC-HS — это отсроченный синдром чрезмерной активации иммунной системы после клеточной терапии. Он связан с нарушенной активацией макрофагов и процессами, напоминающими гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH).

Возможные признаки включают:

• длительную высокую температуру;
• резкое повышение уровня ферритина;
• снижение количества клеток крови;
• нарушение функции печени;
• нарушения свертывания крови;
• в тяжелых случаях — полиорганную недостаточность.

Синдром считается потенциально смертельным. Однако для небольших наборов пациентов в аутоиммунных исследованиях rap-cel и zola-cel публично не установлена надежная доля летальных исходов. Поэтому корректнее говорить о тяжести и потенциальном риске осложнения, а не о подтвержденном проценте смертности в этих двух программах.

Что произошло в программе Novartis

Пауза Novartis последовала после трех случаев IEC-HS в широкой программе по ревматологическим и неврологическим заболеваниям. Rap-cel изучался, в частности, при системной красной волчанке, системной склеродермии, миастении и рассеянном склерозе; отдельные исследования также охватывают другие аутоиммунные состояния.

Компания анализирует как каждый случай отдельно, так и объединенные данные по безопасности, фармакокинетике и размножению клеток после инфузии. Цель — определить возможные факторы риска и меры, которые позволят снизить вероятность осложнений. Публично объявленной даты возобновления набора пациентов нет. 121314

Важно, что остановка касается аутоиммунных исследований, а не онкологической программы rap-cel. Это означает, что регуляторная и клиническая оценка риска может различаться в зависимости от заболевания, режима подготовки пациента, дозировки и особенностей иммунной системы.

Почему под подозрением оказались ускоренные платформы производства

Платформа T-Charge компании Novartis разработана для сокращения длительного культивирования клеток вне организма. Такой подход должен помогать сохранять менее дифференцированные и менее «истощенные» Т-клетки. 4

У BMS платформа NEX T преследует схожую стратегическую цель: ускорить производство и получить продукт с более выраженной способностью к размножению. После введения такие клетки могут расширяться в организме активнее.

Более интенсивное размножение и длительное присутствие CAR-T-клеток потенциально усиливают уничтожение B-клеток и терапевтический эффект. Но тот же механизм теоретически способен увеличить выработку цитокинов и риск воспалительных осложнений, включая более тяжелые иммунные реакции.

Это пока только биологическая гипотеза. Ни Novartis, ни BMS публично не доказали, что T-Charge или NEX T стали причиной случаев IEC-HS либо новых воспалительных событий. Компании продолжают проверять эту связь по данным о расширении клеток, фармакокинетике и клиническом течении осложнений.

Что известно о паузе BMS

BMS назвала новые события воспалительными, временными и обратимыми, однако добровольно приостановила набор новых участников, чтобы пересмотреть весь массив данных.

Ключевой вопрос — связаны ли эти реакции с ранее зарегистрированным случаем IEC-HS и представляют ли они один биологический спектр или отдельное, потенциально контролируемое осложнение. На основании публичной информации причинно-следственная связь пока не установлена.

Планы возобновления испытаний также зависят от результатов анализа и возможных изменений протоколов: усиления наблюдения, корректировки критериев отбора пациентов, режимов подготовки или алгоритмов лечения воспалительных реакций. Конкретные сроки публично не обозначены.

Как выглядят конкурирующие программы

На фоне пауз внимание переключилось на другие аутоиммунные CAR-T-программы, но прямое сравнение их безопасности пока невозможно.

У Cabaletta Bio препарат rese-cel в опубликованных компанией данных демонстрировал в основном отсутствие или низкую степень синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и очень низкую частоту нейротоксичности, связанной с эффекторными иммунными клетками (ICANS). Эти результаты рассматривались как поддержка возможности амбулаторного применения. В небольшой когорте без предварительной лимфодеплеции компания не сообщила о дозолимитирующей токсичности или ICANS; у одного пациента наблюдалась транзиторная CRS 1-й степени. 911

Программа zorpo-cel компании Miltenyi Biomedicine опирается на опубликованные результаты исследования CASTLE. В первой фазе было зарегистрировано одно дозолимитирующее осложнение, а тяжелых случаев CRS 3-й или 4-й степени в исследовании не наблюдалось. В целом профиль безопасности был оценен как приемлемый. 2

В публичных данных по rese-cel и zorpo-cel не сообщалось о сопоставимой широкой приостановке набора из-за IEC-HS. Это обнадеживает, но само по себе не доказывает преимущество этих программ по безопасности: исследования различаются по числу участников, дозам, лимфодеплеции, срокам наблюдения и производственным процессам. Редкие осложнения нередко становятся заметны только после расширения выборки. 25

Отдельная история: почему BMS прекратила соглашение с Cellares

Решение BMS прекратить партнерство с Cellares не связано с клинической проверкой безопасности zola-cel. Речь шла о производстве уже одобренного CAR-T-препарата Breyanzi (lisocabtagene maraleucel).

В 2024 году компании заключили соглашение стоимостью до 380 млн долларов, предусматривавшее резервирование производственных мощностей Cellares в США, Европейском союзе и Японии.

Позднее BMS пришла к выводу, что автоматизированная платформа Cellares Cell Shuttle не соответствует требованиям, необходимым для выпуска Breyanzi в коммерческом масштабе. Поэтому это был вопрос соответствия производственной платформы требованиям и масштабирования, а не объявленный сигнал безопасности у пациентов, получающих Breyanzi.

Итог

Главная причина пауз — не подтвержденная проблема с «быстрым производством» как таковым, а появление серьезных иммуновоспалительных сигналов, которые компании обязаны проанализировать до продолжения набора.

Для Novartis наиболее существенным событием стали три случая IEC-HS при аутоиммунном применении rap-cel. Для BMS — новые обратимые воспалительные реакции и необходимость понять их связь с ранее выявленным IEC-HS. Пока нет ни подтвержденной причины, связанной с T-Charge или NEX T, ни публично объявленной даты возвращения программ к прежнему режиму.