Наследственные гены определяют риск развития рака сильнее, чем считалось

Исследовательская группа, которую совместно возглавляли профессор Дункан Одом (Кембриджский институт CRUK / DKFZ), доктор Сара Эйткен (Школа медицины Йельского университета) и профессор Мартин Тейлор (Эдинбургский университет), разработала эксперимент, устраняющий искажающее влияние факторов окружающей среды, которое затрудняет исследования на людях .

• Были выведены четыре генетически различных линии мышей, охватывающие уровень генетического разнообразия, сравнимый с человеческими популяциями .
• Каждая мышь получила одну и ту же дозу канцерогена печени диэтилнитрозамина (ДЭН) в одном и том же возрасте (15 дней) в идентичных контролируемых условиях . ДЭН — это химическое вещество, содержащееся в табачном дыме и некоторых обработанных пищевых продуктах, вызывающее повреждение ДНК в клетках печени .
• Команда секвенировала геномы почти 600 опухолей и реконструировала, как каждая опухоль эволюционировала из исходной раковой мутации .

Ключевой биологический вывод: У всех линий мышей опухоли почти всегда приобретали драйверную мутацию, активирующую один и тот же MAPK-сигнальный путь. Однако, в зависимости от наследственной генетики мыши, эта драйверная мутация по-разному изменяла активность других связанных с раком сигнальных путей и вызывала поразительную склонность к удвоению целого генома (удвоению всего набора хромосом) у некоторых линий .

Профессор Одом заявил: «Рак возникает не случайно. Хотя опухоли часто достигают одной и той же биологической конечной точки, путь к этой конечной точке определяется генетическим фоном человека» .

Как наследственная генетика влияет на повреждение ДНК и риск рака

Исследование опирается на хорошо известную биологическую основу: рак возникает, когда в ДНК накапливаются мутации, заставляющие клетки бесконтрольно расти . Воздействие окружающей среды, такое как сигаретный дым или солнечный свет, влияет на то, насколько сильно повреждается ДНК, но наследственные генетические изменения могут изменить то, сколько мутаций накапливается и как клетки реагируют на это .

• Известно, что гены предрасположенности к раку, передающиеся по наследству, — включая гены-супрессоры опухолей, онкогены и гены, кодирующие белки репарации ДНК, — при мутации значительно повышают риск конкретных видов рака .
• Однако большая часть риска рака связана не с редкими мутациями с высокой пенетрантностью. Скорее, распространенная генетическая вариация по всему геному создает спектр восприимчивости . Различия в заболеваемости раком среди людей, подвергшихся воздействию одних и тех же канцерогенов, можно объяснить индивидуальными различиями в генетической структуре .
• Даже у людей с унаследованными мутациями, предрасполагающими к раку, фактический риск развития рака изменяется под влиянием других генетических и средовых факторов .

Почему у большинства курильщиков никогда не бывает рака легких (а у некоторых некурящих — бывает)

Исследование напрямую обращается к этой давней загадке. Исследователи прямо отмечают: «Не у всех, подвергшихся воздействию одних и тех же факторов окружающей среды, разовьется рак. У большинства курильщиков не развивается рак легких, а у некоторых некурящих он развивается. Причина этого почти наверняка связана с нашей наследственной генетической структурой» .

• Предыдущие когортные исследования на людях пытались доказать эту причинно-следственную связь, но безуспешно, поскольку образ жизни, окружающая среда и история воздействия у людей различаются, что делает почти невозможным разделить генетические эффекты и влияние среды .
• Контролируя окружающую среду экспериментально на мышах, это исследование предоставляет прямые причинно-следственные доказательства того, что один только генетический фон — независимо от различий в воздействии — определяет восприимчивость к опухолям, типы возникающих мутаций и пути прогрессирования опухолей .

Последствия для скрининга рака и персонализированного лечения

Исследователи утверждают, что полученные результаты имеют «последствия для скрининга рака и персонализированной медицины» .

• Стратификация риска и скрининг: Будущие стратегии профилактики и скрининга рака, вероятно, должны будут более тщательно учитывать наследственную генетику и разнообразие популяций . Люди с «высоковосприимчивым» генетическим фоном могут выиграть от более раннего или более частого скрининга.
• Персонализированное лечение: Исследование предполагает, что реакции на повреждающие ДНК методы лечения рака (химиотерапия, облучение) могут существенно различаться в зависимости от фоновой генетики пациента . Если генетический фон влияет как на мутационные процессы, так и на сигнальные пути, управляющие опухолью, то один и тот же препарат может действовать по-разному у пациентов с разными унаследованными геномами.
• Разнообразие популяций: Тот факт, что генетическое разнообразие, сопоставимое с человеческими популяциями, привело к кардинально разным исходам опухолей, подчеркивает необходимость включения в исследования рака и клинические испытания разнообразных групп населения .

Доктор Сара Эйткен, первый автор исследования, резюмировала: «Если генетический фон влияет как на риск рака, так и на эволюционный путь опухолей, то нам необходимо тщательно продумать, как мы проводим скрининг на рак и как мы его лечим у людей с разным генетическим фоном» .