Парадокс ожирения в онкоиммунологии: жирная диета, бактерия Lactobacillus johnsonii и метаболит дезаминотирозин

Ниже приведен анализ доступных научных данных, структурированный по двум ключевым вопросам.

---

Почему некоторые пациенты с ожирением лучше отвечают на иммунотерапию рака

«Парадокс ожирения» при лечении ингибиторами контрольных точек (ИКТ) — когда пациенты с ожирением иногда показывают лучшие результаты, чем пациенты с нормальным весом — хорошо задокументирован, но его механизмы сложны и многообразны. Современные исследования указывают на несколько взаимосвязанных путей:

• Хроническое вялотекущее воспаление и ось «жировая ткань–иммунитет»: Ожирение создает состояние хронического воспаления, которое парадоксальным образом может «подготавливать» иммунную систему. Это «метавоспалительное» состояние изменяет микроокружение опухоли и в некоторых случаях приводит к большей чувствительности к ИКТ .

• Лактилирование гистонов CD8+ T-клеток: Исследование 2025 года показало, что усиленный гликолиз, вызванный ожирением, увеличивает продукцию лактата. Лактат транспортируется в CD8+ T-клетки через переносчик MCT1 и вызывает лизиновое лактилирование гистонов, что повышает экспрессию PD-1 на T-клетках. Это делает их более чувствительными к терапии анти-PD-1 .

• Изменения кишечного микробиома: Ожирение перестраивает состав кишечной микробиоты, что, в свою очередь, влияет на эффективность ИКТ. Некоторые виды бактерий, обогащенные при ожирении, ассоциированы с усилением эффекта блокады контрольных точек .

• Индукция PD-1 на макрофагах: Исследование 2024 года, опубликованное в Nature, продемонстрировало, что ожирение индуцирует экспрессию PD-1 на макрофагах, что может подавлять противоопухолевый иммунитет. Однако этот же путь может создавать среду, более восприимчивую к блокаде PD-1/PD-L1 .

---

Синергия между высокожировой диетой, Lactobacillus johnsonii и дезаминотирозином: что известно науке

Важное примечание: В настоящее время не существует ни одного исследования, которое бы связало все три элемента (высокожировая диета, L. johnsonii и дезаминотирозин/DAT) в единый механизм. Имеющиеся данные представляют собой отдельные, но взаимодополняющие линии исследований.

1. Lactobacillus johnsonii усиливает эффективность ИКТ

• Обилие L. johnsonii в кишечнике положительно коррелирует с чувствительностью к блокаде контрольных точек при нескольких типах рака .
• Пероральное введение L. johnsonii мышам увеличивало инфильтрацию CD8+ T-клеток в опухоли и повышало чувствительность к терапии анти-PD-1 .
• При гепатоцеллюлярной карциноме более высокий уровень внутриопухолевой L. johnsonii коррелировал с увеличением количества IFN-γ+PD-1+CD8+ T-клеток, а ключевым метаболитом оказалась никотиновая кислота (NA), а не дезаминотирозин .
• L. johnsonii также синтезирует хенодезоксихолевую кислоту (CDCA), которая замедляет прогрессирование колоректального рака, индуцированного высокожировой диетой .

2. Дезаминотирозин (DAT) — отдельный микробный метаболит других бактерий

• Микробный метаболит дезаминотирозин напрямую повышает эффективность ИКТ. Пероральное введение DAT мышам замедляло рост опухоли и усиливало терапию анти-CTLA-4 и анти-PD-1 за счет активации интерферонового сигналинга первого типа и увеличения числа активированных T-клеток и NK-клеток в микроокружении опухоли .
• Однако DAT продуцируется другими кишечными бактериями (например, Clostridium orbiscindens), а не L. johnsonii. Текущие данные не показывают, что L. johnsonii является продуцентом DAT.

3. Высокожировая диета селективно способствует росту L. johnsonii

• Среди различных штаммов Lactobacillus именно L. johnsonii продемонстрировал наибольшую устойчивость к канцерогенезу, индуцированному высокожировой диетой (ВЖД) на мышиных моделях. Противоопухолевую эффективность проявляли только живые бактерии, что указывает на важность активного бактериального метаболизма .

---

Что еще не установлено

• В рецензируемой литературе нет опубликованных исследований, демонстрирующих прямой путь: «высокожировая диета → увеличение L. johnsonii → продукция DAT → усиление ИКТ». Механизм DAT и механизм L. johnsonii в настоящее время изучаются разными научными группами и относятся к разным видам микробов.
• Эффекты L. johnsonii по усилению ИКТ, по-видимому, опосредованы либо индол-3-пропионовой кислотой (IPA) через модуляцию стволовости CD8+ T-клеток , либо никотиновой кислотой , а не дезаминотирозином.
• В настоящее время проводится клиническое исследование (NCT07191405), тестирующее комбинацию химиотерапии и иммунотерапии с L. johnsonii при распространенных опухолях , которое может дать дополнительные ответы.

---

Основной вывод: Данные убедительно подтверждают, что высокожировые диеты обогащают микробиом L. johnsonii и что L. johnsonii независимо усиливает ответ на ИКТ (вероятно, через IPA или никотиновую кислоту). Отдельно, микробный метаболит дезаминотирозин также усиливает ИКТ через IFN-I сигналинг. Однако конкретная трехсторонняя синергия «высокожировая диета → L. johnsonii → DAT → ИКТ» пока не подтверждена как единый связный механизм — возможно, здесь произошло объединение двух различных путей влияния микробиома на иммунотерапию.