Персонализированная мРНК-вакцина от меланомы снижает риск рецидива на 49% спустя 5 лет

Пятилетние результаты: глубокая и долгосрочная защита

В исследовании KEYNOTE-942 (mRNA-4157-P201) приняли участие пациенты с полностью удаленной (резецированной) меланомой высокого риска III/IV стадии. Все участники получали пембролизумаб (Китруда), являющийся стандартом терапии (ингибитором контрольных точек иммунитета). Половина пациентов, выбранных случайным образом, дополнительно получала препарат интисмеран аутоген (intismeran autogene, mRNA-4157/V940) — изготовленную на заказ мРНК-вакцину.

При медиане запланированного периода наблюдения в 60,3 месяца, комбинированная терапия показала:

• Снижение риска рецидива или смерти на 49% по сравнению с монотерапией пембролизумабом (отношение рисков [ОР] 0.510; 95% ДИ, 0.294–0.887).
• Снижение риска отдаленного метастазирования или смерти на 59% по сравнению с контрольной группой.

Принципиально важно, что разница между кривыми выживаемости в группе лечения и контроле не уменьшалась на протяжении всех пяти лет. Аналитики отметили, что такая стабильность позволяет предположить успешное перепрограммирование адаптивной иммунной системы для долгосрочного наблюдения, а не предоставление лишь временного усиления иммунитета.

Как изготовленная на заказ мРНК-вакцина тренирует иммунную систему

Интисмеран аутоген принадлежит к новому классу лекарственных средств, называемых индивидуализированной неоантигенной терапией (ИНТ) на основе мРНК. В отличие от традиционных вакцин, нацеленных на общий патоген, каждая доза для конкретного пациента изготавливается после анализа его хирургически удаленной опухоли.

Многоэтапный процесс выглядит следующим образом:

1. Секвенирование опухоли. Полноэкзомное и РНК-секвенирование выявляет уникальный набор соматических мутаций, присутствующих в опухоли пациента.
2. Выбор неоантигенов. Запатентованные алгоритмы машинного обучения выбирают до 34 наиболее иммуногенных неоантигенов, связанных с мутациями (MANA). Это аномальные фрагменты белков, представленные исключительно на раковых клетках.
3. Изготовление персонализированной мРНК. Синтетическая цепочка мРНК, кодирующая эти специфичные для пациента неоантигены, производится и заключается в твердые липидные наночастицы.
4. Внутримышечная инъекция. После введения мРНК дает инструкции собственным клеткам пациента для производства белков-неоантигенов, которые затем обрабатываются и демонстрируются иммунной системе.
5. Активация Т-клеток. Демонстрация этих чужеродных неоантигенов вызывает мощный ответ со стороны специфичных к ним CD8+ и CD4+ Т-клеток, по сути предоставляя иммунной системе точные «GPS-координаты» для поиска и уничтожения любых опухолевых клеток, несущих эти мутации.

Комбинация с пембролизумабом использует взаимодополняющие иммунные механизмы. Вакцина дает сигнал к «обучению», генерируя новые волны раково-специфичных Т-клеток, в то время как пембролизумаб блокирует контрольную точку PD-1, тем самым «отпуская тормоза» для этих Т-клеток и позволяя им вести устойчивую и агрессивную атаку на остаточные раковые клетки.

Что дальше: от меланомы к раку легкого и не только

Пятилетние данные о долгосрочной эффективности значительно снижают риски для платформы, однако терапия все еще является экспериментальной. Никаких разрешений регулирующих органов пока получено не было. Будущее интисмерана аутогена теперь зависит от результатов нескольких крупных исследований III фазы.

Адъювантная меланома (V940-001)

Глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы сравнивает интисмеран аутоген в комбинации с пембролизумабом против плацебо с пембролизумабом у пациентов с резецированной меланомой высокого риска IIB–IV стадий. Набор участников начался в середине 2023 года, первые пациенты были включены в Австралии. Это ключевое исследование, предназначенное для подачи заявок на регистрацию препарата для адъювантной терапии меланомы.

Немелкоклеточный рак легкого (INTerpath-009)

В октябре 2024 года Merck и Moderna инициировали исследование INTerpath-009 — решающее испытание III фазы, оценивающее ту же комбинацию при совершенно другом типе опухоли. В исследование планируется включить 680 пациентов с операбельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадий II–IIIB (N2), у которых не был достигнут полный патоморфологический ответ после неоадъювантной терапии пембролизумабом в сочетании с платиносодержащей химиотерапией. В этом испытании, где основной конечной точкой является выживаемость без признаков заболевания, подтверждаются амбиции партнеров по тестированию персонализированной мРНК-платформы при многих видах рака на ранних стадиях с высоким риском.

Помимо меланомы и рака легкого, дополнительные исследования изучают эту комбинацию при почечно-клеточном раке, уротелиальной карциноме и плоскоклеточном раке кожи, что делает интисмеран аутоген самой клинически продвинутой персонализированной мРНК-вакциной на основе неоантигенов в онкологии.