Como a via BACH2–NRF2 pode ajudar a reativar a hemoglobina fetal

A hemoglobina fetal (HbF) é uma forma de hemoglobina que, normalmente, dá lugar à hemoglobina adulta após o nascimento. Pesquisadores do Boston Children’s Hospital, do Dana-Farber Cancer Institute e do Broad Institute identificaram uma possível via de regulação da HbF envolvendo BACH2 e NRF2. A descoberta pode apontar uma nova direção de pesquisa para a doença falciforme e a beta-talassemia, mas não demonstra que um tratamento baseado nessa via seja seguro ou eficaz em pacientes.49

Como a via foi identificada

A pesquisa começou pela análise da genética humana: a equipe investigou diferenças genéticas associadas aos níveis de HbF em um grupo multiétnico de 28.279 pessoas. O estudo identificou regiões do genoma relacionadas à HbF e apontou BACH2 como possível regulador. Um relato dos resultados descreve 91 associações independentes entre si, distribuídas por 12 regiões genômicas.

Uma variante associada a níveis mais altos de HbF foi relacionada a uma menor expressão de BACH2. Isso levou os pesquisadores a testar a hipótese de que BACH2 normalmente limita a produção de HbF e que reduzir sua atividade poderia elevá-la. Experimentos de perturbação deram apoio à função reguladora de BACH2, indo além de uma simples associação genética.

O que a via BACH2–NRF2 pode fazer

O modelo proposto é que BACH2 funciona como um freio para os genes que codificam as cadeias de gama-globina, componentes da HbF. Quando a atividade de BACH2 diminui, NRF2 passa a ocupar mais regiões da cromatina — o conjunto de DNA e proteínas que organiza o material genético — e pode favorecer a ativação desses genes.

Esse mecanismo oferece uma explicação possível para a influência de variações herdadas em BACH2 sobre os níveis de HbF. As informações disponíveis sustentam a associação genética e o mecanismo proposto, mas não detalham o suficiente um ensaio específico com células-tronco do sangue nem permitem afirmar que a via já foi validada como tratamento em pessoas.

Por que isso interessa para doenças do sangue

A HbF é descrita como uma forma saudável de hemoglobina que não falciza. Aumentar sua produção é um objetivo terapêutico estabelecido na doença falciforme e na beta-talassemia, condições relacionadas a alterações na hemoglobina adulta.34 Terapias gênicas existentes reativam a HbF ao atuar na via BCL11A. A via BACH2–NRF2 parece regulá-la de forma independente da BCL11A.49

Essa diferença torna BACH2–NRF2 um possível alvo adicional para pesquisa. No futuro, a descoberta poderia inspirar outra forma de aumentar a HbF ou uma linha de investigação paralela às abordagens baseadas em BCL11A. Mas as fontes não demonstram que combinar as vias melhoraria os resultados nem que interferir em BACH2 seria seguro para as células-tronco do sangue.89

O que ainda precisa ser descoberto

Antes que a via BACH2–NRF2 possa ser considerada uma estratégia de tratamento, será necessário investigar se seus efeitos podem ser produzidos de maneira confiável e duradoura, como a alteração afeta a função das células-tronco do sangue e se a abordagem é segura. Por enquanto, os resultados indicam potencial biológico — não uma recomendação clínica nem uma comprovação de benefício para pacientes.8