Por que Novartis e Bristol Myers pausaram testes de CAR-T para doenças autoimunes

Os movimentos da Novartis e da Bristol Myers Squibb refletem um sinal de toxicidade imunológica sério, mas ainda não totalmente explicado, no campo das terapias CAR-T para doenças autoimunes. Eles não demonstram, por si só, que a fabricação acelerada tenha causado os eventos.

A Novartis identificou três casos de síndrome hemofagocítica associada a células efetoras imunes — conhecida pela sigla IEC-HS — em seu programa de rapcabtagene autoleucel, ou rap-cel (YTB323). A empresa colocou em pausa estudos de doenças autoimunes, enquanto manteve separado o desenvolvimento em oncologia.

A BMS, por sua vez, interrompeu voluntariamente a inclusão de novos participantes em estudos de zolacabtagene autoleucel, ou zola-cel, depois que uma revisão de rotina detectou eventos inflamatórios transitórios e reversíveis. A decisão ocorreu no contexto de um caso de IEC-HS já relatado anteriormente.

O que é a IEC-HS?

A IEC-HS é uma síndrome inflamatória tardia e desregulada associada a terapias celulares. Ela tem relação com a ativação exagerada de macrófagos e com mecanismos semelhantes aos observados na linfo-histiocitose hemofagocítica, ou HLH.

O quadro pode incluir:

• febre persistente;
• elevação muito acentuada da ferritina;
• redução de células do sangue, como glóbulos brancos, hemácias e plaquetas;
• alterações no funcionamento do fígado;
• distúrbios de coagulação; e
• em casos graves, falência de múltiplos órgãos.

Por esse motivo, a IEC-HS é considerada potencialmente fatal. No entanto, os dados públicos disponíveis para esses pequenos conjuntos de pacientes não permitem estabelecer uma taxa de mortalidade confiável para os programas de rap-cel ou zola-cel. O ponto central, neste momento, é a gravidade potencial da síndrome — não uma taxa de mortes demonstrada em qualquer um dos dois programas.

O que a Novartis está investigando?

A pausa da Novartis abrangeu o programa de rap-cel em diferentes doenças reumatológicas e neurológicas, incluindo lúpus, esclerose sistêmica, miastenia gravis e esclerose múltipla. Os estudos de oncologia não foram incluídos na interrupção.

A companhia está analisando os casos individualmente e também os dados agrupados de segurança, farmacocinética e expansão das células CAR-T. O objetivo é identificar possíveis fatores de risco e medidas para reduzir a toxicidade antes de decidir se a inclusão de participantes será retomada — e em quais condições de protocolo.

Até o momento, não há uma data pública confirmada para a retomada dos estudos.

O que está por trás da pausa da BMS?

A BMS descreveu os novos eventos observados como inflamatórios, transitórios e reversíveis. Ainda assim, optou por suspender novas inclusões enquanto revisa o conjunto completo de dados.

Uma questão importante é saber se esses eventos fazem parte do mesmo espectro biológico da IEC-HS ou se representam um fenômeno inflamatório diferente e potencialmente controlável. Os dados divulgados até agora não comprovam uma relação causal entre os eventos recentes e o caso anterior de IEC-HS.

A fabricação mais rápida pode aumentar a toxicidade?

Essa é uma hipótese plausível, não uma conclusão.

A plataforma T-Charge, da Novartis, foi desenvolvida para reduzir o tempo de cultivo das células fora do organismo e preservar células T menos diferenciadas e menos exauridas. 4 A plataforma NEX T, da BMS, tem objetivo estratégico semelhante: acelerar a fabricação e produzir células com maior capacidade de proliferação.

Células com essas características podem se expandir de forma mais intensa depois da infusão. Uma expansão maior e mais persistente pode favorecer a eliminação das células B e a eficácia contra a doença autoimune. Por outro lado, também pode aumentar a produção de citocinas e amplificar a inflamação.

Isso ajuda a explicar por que a fabricação acelerada está sendo considerada na investigação. Mas nenhuma das empresas demonstrou publicamente que T-Charge ou NEX T tenha causado os casos de IEC-HS. A relação permanece como uma possibilidade mecanística em análise.

Como os concorrentes se comparam?

Os dados divulgados pela Cabaletta Bio para o rese-cel indicam, até agora, uma incidência predominantemente ausente ou leve de síndrome de liberação de citocinas (CRS) e pouca ocorrência de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS). Os resultados também foram apresentados como compatíveis com a administração ambulatorial. 511

Em uma coorte inicial sem quimioterapia de pré-condicionamento, a empresa relatou ausência de toxicidades limitantes de dose e de ICANS, com um caso de CRS transitória de grau 1. 911

Já o programa de zorpo-cel, da Miltenyi Biomedicine, conta com os resultados publicados do estudo de cesta CASTLE. O trabalho descreveu um perfil de segurança geralmente aceitável, com um evento de toxicidade limitante de dose na primeira fase do estudo e sem casos de CRS de grau 3 ou 4. 2

Nenhum desses conjuntos de dados públicos levou a uma pausa ampla de inclusão por IEC-HS semelhante às anunciadas pela Novartis e pela BMS. Isso é um sinal encorajador, mas não equivale a uma vantagem de segurança comprovada em comparação direta. As populações estudadas, as doses, o pré-condicionamento, o tempo de acompanhamento e os processos de fabricação são diferentes. Além disso, eventos raros podem aparecer somente quando a exposição ao tratamento aumenta.

O que aconteceu com a Cellares e o Breyanzi?

O encerramento do acordo entre BMS e Cellares foi um assunto separado da revisão de segurança clínica do zola-cel.

Em 2024, as empresas haviam firmado um acordo de até US$ 380 milhões para reservar capacidade e ampliar a fabricação do CAR-T aprovado Breyanzi — lisocabtagene maraleucel — nos Estados Unidos, na União Europeia e no Japão.

A BMS encerrou a parceria depois de concluir que a plataforma automatizada Cell Shuttle, da Cellares, não atendia aos requisitos necessários para fabricar o Breyanzi em escala comercial.

Portanto, tratou-se de um problema de adequação da plataforma e de expansão produtiva, não de um alerta anunciado de segurança para pacientes tratados com Breyanzi.