GCAR1: a primeira terapia CAR T do tipo para tumores sólidos desenvolvida no Canadá

O que é o GCAR1?

O GCAR1 é uma terapia inovadora de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR T) de segunda geração, desenvolvida por pesquisadores da Universidade de Calgary e da McMaster University, no Canadá. Diferente das terapias CAR T tradicionais, que são eficazes principalmente em cânceres do sangue (como leucemias e linfomas), o GCAR1 foi projetado especificamente para enfrentar o desafio dos tumores sólidos ^PP. A tecnologia é descrita como uma descoberta inédita e 100% canadense para esse tipo de câncer ^P.

Como o GCAR1 ataca tumores sólidos via proteína GPNMB

O grande diferencial do GCAR1 é seu alvo: a proteína de superfície chamada GPNMB (glicoproteína não metastática do melanoma B). Essa proteína é um tipo de glicoproteína transmembrana que fica na superfície das células e é regulada pela família de fatores de transcrição MiTF ^P.

Na prática, a terapia é feita sob medida para cada paciente. As células T do próprio paciente (chamadas de autólogas) são coletadas e, em laboratório, geneticamente modificadas com um vetor lentiviral. Esse vetor insere nas células T o gene para produzir um CAR que contém um fragmento variável de cadeia única (scFv) totalmente humano, derivado de um anticorpo monoclonal que reconhece especificamente a GPNMB ^P.

Por que a GPNMB é um bom alvo? Estudos mostraram que a GPNMB é altamente expressa em vários tumores sólidos, incluindo:

• Sarcoma alveolar de partes moles (ASPS) – um tipo raro e agressivo de sarcoma
• Outros cânceres impulsionados por fusões genéticas MiT/TFE
• Carcinoma de células renais (CCR), exceto o subtipo de células claras
• Câncer de mama triplo-negativo (TNBC)
• Sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS)
• Glioblastoma (GBM) ^P

Por já ter sido testado clinicamente em outras abordagens, o alvo GPNMB é considerado seguro e de baixo risco para efeitos colaterais graves fora do tumor ^P.

Resultados clínicos iniciais no sarcoma alveolar de partes moles (ASPS)

O primeiro estudo em humanos foi concluído em 2023 ^PP. Até o momento, apenas dois pacientes foram tratados no ensaio clínico realizado no Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre, em Calgary, Canadá ^P. Os resultados, embora muito preliminares, são promissores:

• Paciente 1: A vida foi prolongada em 18 meses antes do óbito em decorrência do câncer ^P.
• Paciente 2: Apresentou redução significativa do tumor e continua respondendo ao tratamento até o momento ^PP.

Os pesquisadores afirmam que o GCAR1 é a primeira terapia do tipo a mostrar forte potencial no tratamento do ASPS ^PP. No entanto, é importante destacar que esses resultados são baseados em apenas dois pacientes e foram divulgados pela imprensa, não em publicações científicas revisadas por pares. Os dados rigorosos da fase I ainda não foram publicados em um periódico médico.

Outros tipos de câncer em estudo no ensaio clínico de fase I/II

Um estudo de fase I (NCT07297667), com início previsto para março de 2026, está recrutando pacientes com tumores sólidos recidivantes ou refratários que expressam GPNMB. Os tipos de câncer incluídos são ^PPP:

• Sarcoma alveolar de partes moles (ASPS) – a principal indicação
• Carcinoma de células renais (excluindo o subtipo de células claras)
• Câncer de mama triplo-negativo (TNBC)

Um segundo estudo dedicado, focado apenas em ASPS recidivante (NCT06813417), também está ativo ^P.

Por que tumores sólidos são um desafio persistente para a terapia CAR T?

A terapia CAR T já revolucionou o tratamento de cânceres hematológicos, mas enfrenta barreiras enormes nos tumores sólidos ^PP:

• Microambiente tumoral imunossupressor: Os tumores sólidos criam um ambiente hostil que desativa as células CAR T, com a presença de células T reguladoras, células supressoras derivadas da medula óssea e citocinas inibidoras ^PPP.
• Dificuldade de migrar e infiltrar o tumor: As células CAR T têm dificuldade em chegar até o tumor e penetrar no tecido denso ^PP.
• Heterogeneidade e perda de antígeno: As células tumorais podem parar de expressar o alvo (no caso, a GPNMB), permitindo que células cancerígenas escapem e causem recaída ^PP.
• Falta de antígenos verdadeiramente específicos: Muitos alvos também aparecem em tecidos normais, aumentando o risco de toxicidade ^PP.
• Barreiras físicas: Estroma desmoplásico, vascularização anormal, hipóxia e baixa disponibilidade de nutrientes dificultam a sobrevivência e ação das células CAR T ^P.

O GCAR1, ao mirar a GPNMB, busca superar o desafio da especificidade antigênica. Os primeiros resultados sugerem que, em pelo menos um subgrupo de pacientes, a terapia está conseguindo driblar parte desses obstáculos.