Ivonescimabe versus Keytruda: o que o HARMONi-2 mostrou — e o que ainda falta provar

O ivonescimabe se tornou uma das tentativas mais acompanhadas de avançar além da imunoterapia anti-PD-1 no câncer de pulmão. A principal evidência vem de uma comparação direta de fase 3 com o pembrolizumabe (Keytruda) na China: o medicamento mostrou vantagem relevante em sobrevida livre de progressão e, mais recentemente, atingiu um desfecho interino de sobrevida global.

É um sinal clínico importante, mas ainda não uma resposta definitiva para pacientes e equipes médicas nos Estados Unidos, na Europa ou no Brasil. Os dados completos de sobrevida e a confirmação em estudos internacionais continuam sendo necessários.

HARMONi-2: comparação direta com o pembrolizumabe

O HARMONi-2 incluiu, na China, pacientes sem tratamento prévio com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, com expressão positiva de PD-L1. O estudo comparou ivonescimabe em monoterapia com pembrolizumabe em monoterapia.

Na análise principal, a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) — o período até a progressão da doença ou a morte — foi de 11,14 meses com ivonescimabe, versus 5,82 meses com pembrolizumabe. A razão de riscos (hazard ratio) foi de 0,51 (IC de 95%: 0,38–0,69; p<0,0001), o que correspondeu a uma redução de 49% no risco de progressão ou morte no grupo do ivonescimabe naquela análise. 114

Em setembro de 2026, a Akeso informou que uma análise interina pré-especificada de sobrevida global (SG) atingiu o principal desfecho secundário do estudo, com benefício estatisticamente significativo e clinicamente relevante em comparação ao pembrolizumabe, segundo avaliação de um comitê independente de monitoramento de dados. 37

A ressalva é essencial: o material disponível não trouxe os números maduros dessa análise de SG, como mediana de sobrevida, razão de riscos, intervalo de confiança ou resultados detalhados por subgrupos. Sem esses dados, apresentados publicamente e submetidos a escrutínio independente, não é possível dimensionar plenamente a magnitude nem a consistência do benefício de sobrevida.

Por que o resultado chama atenção

O ivonescimabe é um anticorpo biespecífico desenhado para combinar, em uma única molécula, o bloqueio de PD-1 e a inibição de VEGF, proteína ligada à formação de vasos sanguíneos que podem favorecer o tumor. A Summit detém os direitos de desenvolvimento e comercialização nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Japão; a Akeso manteve os direitos em outros territórios, incluindo a China. 4656

O diferencial do HARMONi-2 é ser um estudo randomizado de fase 3, de comparação direta contra o pembrolizumabe — e não uma comparação indireta entre pesquisas diferentes. A diferença de SLP é suficientemente grande para posicionar o ivonescimabe como potencial concorrente sério da terapia baseada em PD-1 naquele cenário específico.

Mas o estudo não prova superioridade sobre todos os esquemas de primeira linha usados atualmente. Foi conduzido apenas na China e comparou monoterapia com monoterapia. Em outros países, a decisão terapêutica depende, entre outros fatores, do nível de PD-L1, do tipo histológico, do perfil molecular do tumor, dos sintomas, das doenças associadas e da indicação de quimioterapia junto da imunoterapia.

Aprovação na China e os dados de sobrevida do HARMONi-6

Em agosto de 2026, a Administração Nacional de Produtos Médicos da China aprovou ivonescimabe com quimioterapia como tratamento de primeira linha para CPNPC escamoso avançado. 19

A decisão foi apoiada pelo HARMONi-6, estudo de fase 3 em pacientes sem tratamento prévio com CPNPC escamoso avançado. Em uma análise interina pré-especificada de SG, ivonescimabe mais quimioterapia alcançou mediana de sobrevida de 27,9 meses, ante 23,7 meses com tislelizumabe mais quimioterapia. A razão de riscos para morte foi de 0,66 (IC de 95%: 0,50–0,87; p unilateral = 0,0017). 1718

O HARMONi-6 reforça a hipótese de que a combinação PD-1/VEGF pode trazer benefício de sobrevida em uma população chinesa com CPNPC. No entanto, ele não reproduz a comparação do HARMONi-2: incluiu quimioterapia nos dois braços, avaliou doença escamosa e usou tislelizumabe — não pembrolizumabe — como comparador.

Também há motivo para priorizar bases de dados maduras, e não apenas resultados iniciais. Informações da bula chinesa indicaram que a estimativa atualizada de SLP do HARMONi-6 foi menos expressiva do que a divulgação anterior: mediana de 12,48 versus 8,31 meses, com razão de riscos de 0,72, em comparação com 11,1 versus 6,9 meses e razão de riscos de 0,60 antes. 20 Isso não anula o resultado de SG relatado, mas evidencia a importância do acompanhamento completo, dos protocolos e da publicação revisada por pares.

O que ainda é incerto nos mercados ocidentais

Os resultados se aplicam além da China?

A questão central é se a vantagem de SLP — e o benefício de SG reportado — no HARMONi-2 poderá ser reproduzida em uma população multirregional, incluindo pacientes ocidentais. Diferenças na população estudada, na prática clínica, nos tratamentos recebidos após a progressão e nos padrões de cuidado podem influenciar a transferência de resultados de um estudo feito em um único país.

A ausência dos números detalhados de SG também limita a interpretação. A informação de que um desfecho interino foi estatisticamente significativo é relevante, mas clínicos e autoridades regulatórias precisam avaliar o tamanho do efeito, os intervalos de confiança, o tempo de acompanhamento, a segurança e as análises de subgrupos.

HARMONi-3 não atingiu significância na primeira análise interina de SLP

O programa global HARMONi-3 é especialmente importante por testar ivonescimabe com quimioterapia na primeira linha do CPNPC metastático. Sua primeira análise interina de SLP não atingiu significância estatística; ainda assim, o estudo permaneceu cego e em andamento. A Summit indicou uma leitura final de SLP no segundo semestre de 2026, juntamente com análises interinas de SG. 20

Portanto, o HARMONi-3 ainda não pode ser tratado como evidência confirmatória de benefício em populações ocidentais. Eventuais achados de subgrupos ou de sobrevida em análises interinas devem ser considerados geradores de hipótese até que as análises primárias pré-especificadas estejam maduras.

HARMONi-7 é o teste global mais direto da hipótese de monoterapia

A Summit lista o HARMONi-7 como um estudo multirregional de fase 3 de ivonescimabe em monoterapia, na primeira linha do CPNPC metastático com alta expressão de PD-L1. 3036

Sua relevância é direta: um estudo internacional robusto, em uma população apropriada para imunoterapia isolada, pode indicar se o resultado do HARMONi-2 é reproduzível fora da China.

A decisão mais próxima da FDA é para outra população de pacientes

O pedido de licença biológica da Summit nos Estados Unidos não é para doença PD-L1-positiva de primeira linha, nem para o esquema de monoterapia do HARMONi-2. A solicitação busca aprovação de ivonescimabe mais quimioterapia com dupleto de platina para pacientes previamente tratados com CPNPC não escamoso, localmente avançado ou metastático, com mutação em EGFR, após um inibidor de tirosina-quinase de EGFR de terceira geração. A data-alvo de decisão da FDA é 14 de novembro de 2026. 3041

No estudo global HARMONi que sustenta esse pedido, ivonescimabe mais quimioterapia melhorou significativamente a SLP: a mediana foi de 6,8 meses, versus 4,4 meses com placebo mais quimioterapia, com razão de riscos de 0,52. Porém, a análise primária de SG não foi estatisticamente significativa. 634

Uma análise posterior relatada pela empresa apontou razão de riscos de SG de 0,76 tanto na população total por intenção de tratar quanto no subgrupo de pacientes ocidentais. Isso, contudo, não muda o fato de que a análise primária de SG não atingiu significância estatística. 21

A distinção é importante: mesmo uma aprovação nessa indicação de CPNPC com mutação de EGFR após terapia prévia não estabeleceria o ivonescimabe como substituto de primeira linha do pembrolizumabe no CPNPC PD-L1-positivo.

Em resumo

O ivonescimabe obteve uma vantagem marcante de SLP sobre o pembrolizumabe no HARMONi-2 feito na China — 11,14 meses versus 5,82 meses — e a Akeso relatou que a análise interina de SG também atingiu o limiar pré-especificado. 13 O HARMONi-6 acrescenta evidência separada, revisada por pares, de benefício interino de sobrevida em CPNPC escamoso na China. 17

Os resultados são promissores, mas não definitivos. Os próximos passos decisivos são a divulgação completa do conjunto de dados de SG do HARMONi-2, os resultados maduros do HARMONi-3, o avanço do HARMONi-7 e a avaliação da FDA sobre a solicitação em CPNPC com mutação de EGFR. Até lá, o ivonescimabe deve ser visto como um forte sinal clínico vindo da China, com potencial relevante — porém ainda não comprovado — de mudar o tratamento em mercados ocidentais.

Este artigo resume informações de estudos clínicos e regulação e não substitui orientação médica. Decisões de tratamento devem ser tomadas com a equipe de oncologia.