Przełom w leczeniu opornych nowotworów? Doustny inhibitor ERAP1 daje nadzieję pacjentom, którym nie pomaga immunoterapia

Obiecujące wyniki w najtrudniejszych do leczenia nowotworach

Najwyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) odnotowano w przypadku raka urotelialnego, gdzie wyniósł on 36 procent – u 5 z około 14 ocenianych pacjentów uzyskano potwierdzoną częściową odpowiedź . U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) ORR osiągnął 21 procent (3 z 14 ocenianych pacjentów) . Z kolei w przypadku stabilnego mikrosatelitarnie raka jelita grubego (MSS-CRC) bez przerzutów do wątroby – populacji notorycznie opornej na immunoterapię – odsetek odpowiedzi wyniósł około 17 procent, przy czym odpowiedź uzyskano u 2 z około 12 ocenianych pacjentów .

Częściowe odpowiedzi udokumentowano również u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (2 osoby), rakiem szyjki macicy (2 osoby) oraz rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (1 osoba), choć dokładna liczba ocenianych pacjentów w tych kohortach nie została podana .

Długotrwała kontrola choroby

Należy jednak zachować ostrożność w interpretacji tych liczb. Było to otwarte, jedno-ramienne badanie fazy 1b bez grupy kontrolnej otrzymującej placebo lub samą terapię porównawczą, co oznacza, że nie można jednoznacznie oddzielić efektu działania GRWD5769 od potencjalnego efektu ponownego podania inhibitora PD-1 lub wpływu doboru pacjentów . Mimo to, powtarzalność sygnałów odpowiedzi w kilku trudnych do leczenia typach nowotworów przyciągnęła uwagę środowiska onkologicznego.

W badaniu odnotowano również trwałą korzyść kliniczną, definiowaną jako przeżycie wolne od progresji choroby przez ponad sześć miesięcy. W momencie odcięcia danych odsetek ten wynosił 55 procent dla niedrobnokomórkowego raka płuca, 51 procent dla MSS-CRC, 38 procent dla raka głowy i szyi, 36 procent dla raka urotelialnego, 32 procent dla raka wątrobowokomórkowego oraz 18 procent dla raka szyjki macicy . Dane te opisują odsetek pacjentów, u których choroba pozostała pod kontrolą przez co najmniej pół roku, a nie tylko tych, u których guzy się zmniejszyły. W kohorcie MSS-CRC, gdzie inhibitory punktów kontrolnych zwykle dają jednocyfrowy odsetek odpowiedzi, ponad 50-procentowy wskaźnik kontroli choroby po sześciu miesiącach jest szczególnie zachęcający.

Bezpieczeństwo i mechanizm działania

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, połączenie GRWD5769 z cemiplimabem było dobrze tolerowane we wszystkich kohortach. Firma poinformowała, że „nie odnotowano żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa” i nie pojawiły się żadne nowe sygnały, które mogłyby wstrzymać rozwój leku . Wcześniejsze dane z fazy eskalacji dawki w monoterapii, opublikowane w 2024 roku, również wykazały czysty profil bezpieczeństwa – nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem, żadnych zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym ani toksyczności ograniczającej dawkę w testowanych dawkach .

GRWD5769 jest pierwszym w swojej klasie doustnym inhibitorem aminopeptydazy retikulum endoplazmatycznego 1 (ERAP1) – enzymu, który przycina antygeny peptydowe wewnątrz retikulum endoplazmatycznego, zanim zostaną one załadowane na cząsteczki MHC klasy I i zaprezentowane na powierzchni komórki . Hamując ERAP1, lek zmienia repertuar antygenów eksponowanych przez komórki nowotworowe, skutecznie modyfikując „flagę”, którą pokazują patrolującym limfocytom T. Hipoteza zakłada, że ten zmieniony krajobraz antygenowy może ponownie obudzić odpowiedź immunologiczną, która stała się tolerancyjna na pierwotną sygnaturę guza, zwłaszcza w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego, takim jak cemiplimab, który zdejmuje „hamulce” z limfocytów T .

Greywolf już wcześniej, podczas ASCO 2024, wykazał słuszność mechanizmu, prezentując zależną od dawki modulację immunopeptydomu u pacjentów onkologicznych – był to pierwszy raz, kiedy ludzki immunopeptydom został farmakologicznie zmanipulowany w celach terapeutycznych . Dane z 2026 roku rozszerzają ten dowód farmakodynamiczny na rzeczywiste odpowiedzi kliniczne.

Co dalej z badaniami?

Badanie EMITT-1 jest w toku. To modularne, wieloczęściowe badanie fazy 1/2, oceniające GRWD5769 samodzielnie i w skojarzeniu z cemiplimabem w wielu typach guzów litych. Badanie jest obecnie prowadzone w ośrodkach w Australii, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii . Opierając się na wynikach fazy 1b, firma planuje kontynuować rozwój leku u pacjentów z wtórną opornością na terapię anty-PD-1 oraz ze stabilnym mikrosatelitarnie rakiem jelita grubego (MSS-CRC) – dwóch populacjach, gdzie niezaspokojona potrzeba medyczna jest szczególnie dotkliwa, a wczesne sygnały są obiecujące .