CAR-T miv-cel daje pierwszy sygnał „resetu odporności” w ciężkim RZS

Wyniki fazy 1 badania COMPARE przynoszą obiecujący, ale bardzo wczesny sygnał dotyczący zastosowania terapii CAR-T skierowanej przeciw CD19 w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Sześciu dorosłych z aktywną, ACPA-dodatnią chorobą, która nie odpowiadała na wiele leków biologicznych lub terapii celowanych, otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie pojedynczą infuzję mivokabtagenowego autoleucelu — znanego jako miv-cel lub KYV-101. U wszystkich uczestników aktywność choroby wyraźnie się zmniejszyła, a trzy osoby pod koniec opisanego okresu obserwacji nie wymagały już leków na RZS. 1

To istotny sygnał, ponieważ uczestnicy należeli do grupy wyjątkowo trudnej w leczeniu. Nie jest to jednak dowód, że miv-cel leczy RZS, jest bezpieczniejszy od dostępnych terapii ani że może już zastąpić standardowe leczenie polegające na deplecji limfocytów B.

Na czym może polegać „reset odporności”?

Miv-cel to autologiczna, w pełni ludzka terapia CAR-T skierowana przeciw CD19 — markerowi obecnemu na limfocytach B. Jej założeniem jest bardziej rozległe usunięcie związanych z chorobą populacji limfocytów B niż w przypadku konwencjonalnej deplecji tych komórek, a następnie odbudowa układu odpornościowego.

W opisanej grupie po leczeniu doszło do głębokiego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej. Gdy komórki te zaczęły się odtwarzać, miały przeważnie charakter naiwny, zamiast po prostu odtwarzać wcześniejszy repertuar limfocytów B. Badacze uznali, że taki wzorzec jest zgodny z koncepcją „resetu odporności”: chorobotwórcze populacje limfocytów B mogą zostać usunięte, a ich miejsce zajmują mniej zróżnicowane komórki powstające podczas rekonstytucji układu immunologicznego. 35

Dane dotyczące autoprzeciwciał wspierają to biologiczne uzasadnienie. Stężenia przeciwciał przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (ACPA) oraz izotypów czynnika reumatoidalnego wyraźnie spadły — mediana redukcji przekraczała 90%. W zaktualizowanej prezentacji u czterech uczestników odnotowano także utrzymującą się normalizację ACPA. 335 Wyniki te wskazują na zmniejszenie aktywności procesu związanego z wytwarzaniem autoprzeciwciał, ale nie dowodzą jeszcze, że zanik przeciwciał niezawodnie zapowiada trwałą remisję kliniczną.

Co stało się z aktywnością RZS i leczeniem?

U wszystkich sześciu uczestników aktywność RZS istotnie się zmniejszyła. Zaobserwowano między innymi mniej bolesnych i obrzękniętych stawów oraz mniej cech zapalenia stawów. 136 W zaktualizowanych doniesieniach opisano również odsetek odpowiedzi ACR70 wynoszący 66,6% w 36. tygodniu. Oznacza to jednak tylko cztery osoby z sześcioosobowej grupy i nie powinno być traktowane jako ostateczny odsetek odpowiedzi dla większej populacji chorych na RZS. 836

Trzy osoby nie przyjmowały leków na RZS pod koniec obserwacji. 1 To ważny sygnał potwierdzający możliwość zastosowania jednorazowego leczenia, ale badanie było małe, otwarte i pozbawione grupy kontrolnej. Bez bezpośredniego porównania nie da się oddzielić wpływu chemioterapii limfodeplecyjnej, samych komórek CAR-T, zmian w leczeniu towarzyszącym oraz naturalnej zmienności ciężkiego RZS.

Nie wszystkie odpowiedzi musiały być jednak jednakowe ani trwałe. Potrzebna jest dłuższa obserwacja, aby ustalić, jak często choroba powraca, czy odbudowa limfocytów B zapowiada nawrót oraz czy osoby z nawrotem można bezpiecznie leczyć ponownie.

Wczesne dane o bezpieczeństwie są uspokajające, ale niepełne

W sześcioosobowej grupie wczesne obserwacje dotyczące bezpieczeństwa były korzystne. Zespół uwalniania cytokin (CRS) występował, ale miał łagodne lub umiarkowane nasilenie; w jednym z raportów opisano cztery przypadki stopnia 1 i dwa przypadki stopnia 2. 5 We wczesnych danych nie odnotowano CRS wysokiego stopnia ani zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). 338

To informacje uspokajające, lecz nie rozstrzygające. Sześć osób to zdecydowanie za mało, by wiarygodnie określić ryzyko rzadkich, ale poważnych powikłań. Jeżeli u sześciu pacjentów nie wystąpił ciężki CRS, obserwowany odsetek wynosi zero, ale rzeczywiste ryzyko w większej populacji nadal może mieć znaczenie kliniczne. Przy tak małej próbie brak zdarzeń nie pozwala wykluczyć istotnego ryzyka — szacunkowy dwustronny 95-procentowy przedział ufności dla częstości ciężkiego CRS może sięgać około 46%.

Mała grupa nie pozwala także odpowiednio ocenić opóźnionego ryzyka zakażeń, długotrwałej deplecji limfocytów B, obniżenia stężenia immunoglobulin, słabszej odpowiedzi na szczepienia ani innych późnych następstw wymagających długiej obserwacji. Ogólne doświadczenia z terapiami CAR-T wskazują, że zakażenia są ważnym problemem po leczeniu. 21

Dlaczego kluczowym punktem odniesienia będzie rytuksymab?

Kolejna faza badania COMPARE ma porównać miv-cel z rytuksymabem — uznanym lekiem anty-CD20, który powoduje deplecję limfocytów B. Badacze ocenią nie tylko aktywność kliniczną RZS, lecz także głębokość, skład i trwałość zaniku oraz odbudowy limfocytów B. 715

To porównanie ma znaczenie, ponieważ rytuksymab jest już ważnym punktem odniesienia w przypadku ACPA-dodatniego RZS. Dotychczasowe dane wskazują, że pacjenci z seropozytywną chorobą, w tym osoby ACPA-dodatnie, zwykle odpowiadają na rytuksymab lepiej niż pacjenci seronegatywni. 2931

Najważniejsze pytanie brzmi, czy CAR-T ukierunkowane na CD19 może wywołać głębszą lub trwalszą remisję niż terapia anty-CD20 — i czy skuteczniej obniżać poziom autoprzeciwciał związanych z chorobą. W zarejestrowanym badaniu uwzględniono także serokonwersję ACPA, definiowaną jako spadek poziomu ACPA poniżej 20 mU/ml w 16. tygodniu. 32

Czy serokonwersja ACPA może przyspieszyć rejestrację?

Na tym etapie — nie. Serokonwersja ACPA może stać się użytecznym biomarkerem, jeśli przyszłe badania pokażą stały związek między normalizacją przeciwciał a istotną i trwałą poprawą stanu chorych. Sam wynik biomarkerowy z małego badania we wczesnej fazie nie ustanowi jednak akceptowanego przez FDA punktu zastępczego ani nie uzasadni przyspieszonej rejestracji.

Dane z fazy 1 COMPARE uzasadniają dalsze testowanie miv-cel jako potencjalnej, jednorazowej terapii „resetującej” pulę limfocytów B u osób z wyjątkowo opornym na leczenie, ACPA-dodatnim RZS. Najmocniejszy wniosek jest węższy: u sześciu pacjentów terapia przyniosła obiecujący sygnał kliniczny i immunologiczny, ale najważniejsze dla chorych pytania — o trwałość efektu, przewagę nad rytuksymabem, długoterminowe bezpieczeństwo immunologiczne i cechy osób najlepiej odpowiadających na leczenie — pozostają otwarte.