Leki białkowe z tagami fuzyjnymi zatwierdzone przez FDA: co mówią dowody?

Tak, ale należy rozróżnić dwie kategorie: FDA zatwierdziła wiele leków białkowych, w których część fuzyjna (np. Fc) pozostaje w końcowym produkcie jako element terapeutyczny. Jednak w przypadku typowych tagów fuzyjnych, takich jak His-tag (poli-histydyna) i SUMO (mały modyfikator podobny do ubikwityny), które są używane głównie do ekspresji i oczyszczania w laboratoriach, obecne dowody nie potwierdzają, aby jakikolwiek zatwierdzony lek FDA zawierał je w swojej ostatecznej postaci.

1. Tagi His i SUMO: głównie narzędzia procesowe/badawcze

• Poli-His, SUMO, GST, MBP i tioredoksyna są wymieniane jako powszechne tagi fuzyjne; poli-His ma około 6 reszt aminokwasowych, a SUMO około 100 reszt.

• Tag fuzyjny SUMO jest często używany do zwiększenia rozpuszczalności, fałdowania lub ekspresji białek i może być precyzyjnie usuwany przez proteazę SUMO.

• Układ His₆-SUMO jest opisywany jako system fuzyjny umożliwiający oczyszczanie za pomocą chromatografii Ni–NTA, co wskazuje na jego główne zastosowanie w ekspresji i oczyszczaniu.

• Według dostępnych dowodów nie ma jednoznacznego przykładu zatwierdzonego przez FDA leku białkowego, w którym His-tag lub SUMO-tag pozostałyby w końcowym produkcie. Dlatego na to pytanie należy odpowiedzieć: niewystarczające dowody.

2. Zatwierdzone przykłady „terapeutycznych białek fuzyjnych”

• Etanercept (Enbrel): Opis FDA określa etanercept jako dimeryczne białko fuzyjne składające się z zewnątrzkomórkowej części receptora TNF p75 połączonej z fragmentem Fc ludzkiej IgG1.

• Etanercept (Enbrel) jest również wymieniany w literaturze jako lek zatwierdzony przez FDA w 1998 roku, będący fuzją TNFR z Fc IgG1.

• Romiplostim (Nplate): Literatura wymienia romiplostim jako peptyd wiążący trombopoetynę połączony z Fc IgG1, zatwierdzony przez FDA w 2008 roku.

• Przegląd naukowy wymienia osiem zatwierdzonych terapeutycznych białek fuzyjnych: etanercept, belatacept, abatacept, alefacept, rilonacept, romiplostim, aflibercept i denileukin-diftitox. Wszystkie one, z wyjątkiem denileukin-diftitox, zawierają Fc IgG1 jako partnera fuzyjnego.

3. Kluczowa różnica

• His, SUMO to zazwyczaj „tagi ekspresji/oczyszczania/rozpuszczalności”, zaprojektowane głównie w celu ułatwienia produkcji lub badań, i niekoniecznie mają pozostać w końcowym leku.

• Fuzje Fc, fuzje receptorowe, peptydy to „terapeutyczne konstrukcje fuzyjne”, w których część fuzyjna pozostaje w produkcie, aby poprawić okres półtrwania, dimeryzację, stabilność lub funkcję farmakologiczną.

• Podsumowując: FDA zatwierdziła leki białkowe z własnymi partnerami fuzyjnymi, takimi jak etanercept i romiplostim; ale nie ma wystarczających dowodów, aby potwierdzić, że tagi His lub SUMO pozostałyby w zatwierdzonym końcowym produkcie.