Czy szlak BACH2–NRF2 pomoże przywrócić produkcję hemoglobiny płodowej?

Hemoglobina płodowa (HbF) to rodzaj hemoglobiny, który po narodzinach jest stopniowo zastępowany przez hemoglobinę dorosłych. Naukowcy z Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute i Broad Institute wskazali osobny szlak BACH2–NRF2, który może regulować produkcję HbF. Odkrycie otwiera nowy kierunek badań nad anemią sierpowatą i beta-talasemią, ale nie dowodzi, że oparta na nim terapia jest bezpieczna lub skuteczna u pacjentów.49

Od analizy genów do nowego tropu

Badacze porównali różnice genetyczne i poziom HbF u 28 279 osób z różnych grup pochodzenia. Analiza wskazała obszary genomu związane z poziomem tej hemoglobiny, a jeden z nich naprowadził zespół na gen BACH2. W opisie badania wyróżniono 91 niezależnych powiązań w 12 regionach genomu.

Jeden z wariantów genetycznych powiązanych z wyższym poziomem HbF wiązał się z niższą ekspresją BACH2. To nasunęło hipotezę, że BACH2 może ograniczać produkcję HbF, a osłabienie jego działania pozwalać jej wzrosnąć. Dalsze eksperymenty, w których zaburzano działanie BACH2, wsparły tę hipotezę — to więcej niż samo zaobserwowanie związku genetycznego.

Jak może działać szlak BACH2–NRF2?

Proponowany model zakłada, że BACH2 działa jak hamulec dla genów kodujących łańcuchy gamma-globiny, które wchodzą w skład HbF. Kiedy poziom lub aktywność BACH2 spada, NRF2 może silniej wiązać się z chromatyną — strukturą, w której upakowane jest DNA — i wspierać aktywację genów produkujących HbF.

Taki mechanizm może wyjaśniać, jak odziedziczone warianty wpływające na BACH2 zmieniają poziom hemoglobiny płodowej. Dostępne informacje wspierają zarówno związek genetyczny, jak i proponowane wyjaśnienie działania szlaku. Nie wystarczają jednak, by uznać go za sprawdzoną metodę leczenia ludzi.

Dlaczego HbF jest ważna w chorobach krwi?

HbF jest opisywana jako zdrowa forma hemoglobiny, która nie powoduje sierpowacenia krwinek. Zwiększenie jej poziomu to uznany cel terapeutyczny w anemii sierpowatej i beta-talasemii — chorobach związanych z nieprawidłowościami hemoglobiny dorosłych.34

Dostępne terapie genowe, w tym Casgevy, wykorzystują szlak BCL11A, by ponownie uruchomić produkcję HbF. BACH2–NRF2 wydaje się regulować HbF niezależnie od BCL11A, dlatego może stać się kolejnym obiektem badań.49 To jednak nie znaczy, że łączenie obu podejść przyniosłoby lepsze wyniki ani że ingerencja w BACH2 byłaby bezpieczna dla krwiotwórczych komórek macierzystych.89

Co trzeba zbadać dalej?

Zanim szlak BACH2–NRF2 będzie można rozważać jako strategię terapeutyczną, trzeba ustalić, czy da się wywołać jego działanie w sposób przewidywalny i trwały, jak wpłynie to na funkcjonowanie krwiotwórczych komórek macierzystych i czy taka ingerencja będzie bezpieczna. Na razie wyniki wskazują na obiecujący mechanizm biologiczny — nie stanowią zalecenia klinicznego ani dowodu korzyści dla pacjentów.8