Guzy mogą wykorzystywać PRDX1 do „wyciszania” limfocytów T

Immunoterapię nowotworów najczęściej kojarzy się z punktami kontrolnymi, takimi jak PD-1 i PD-L1. Nowe badania wskazują jednak na inną możliwą drogę ucieczki guza przed odpornością: zmianę chemicznego środowiska wokół komórek nowotworowych.

Według badaczy komórki guza mogą wydzielać białko antyoksydacyjne — peroksyredoksynę 1 (PRDX1). Białko to usuwa reaktywne formy tlenu (ROS), których limfocyty T potrzebują w niewielkich, ściśle regulowanych ilościach, aby się aktywować i zaatakować nowotwór. Mechanizm nazwano potencjalnym punktem kontrolnym redoks. 13

Guz odbiera limfocytom T sygnał startowy

ROS nie są wyłącznie szkodliwymi produktami przemian komórkowych. Ich nadmiar może uszkadzać komórki, ale małe i kontrolowane ilości uczestniczą też w przekazywaniu sygnałów przez komórki odpornościowe. Peroksyredoksyny to enzymy antyoksydacyjne rozkładające nadtlenek wodoru i pomagające utrzymać równowagę oksydacyjno-redukcyjną, czyli równowagę redoks. 17

W nowych badaniach analizowano płyn śródmiąższowy guza — płyn otaczający komórki wewnątrz nowotworu. Stwierdzono, że jest on bogaty w antyoksydanty. PRDX1 pochodzące z komórek nowotworowych usuwało lokalnie ROS, co ograniczało aktywację, namnażanie i funkcje efektorowe limfocytów T. Innymi słowy, guz nie musi bezpośrednio unieszkodliwiać każdego limfocytu T: może osłabić sygnał, którego te komórki potrzebują, by rozpocząć działanie. 13

To odróżnia ten mechanizm od blokady PD-1/PD-L1. Tam hamowanie zachodzi przez sygnały receptorowe; tutaj — przez chemiczną zmianę mikrośrodowiska guza. Obie drogi mogą jednak prowadzić do tego samego skutku: słabszej odpowiedzi limfocytów T przeciw nowotworowi. 413

Co wykazały doświadczenia na myszach?

Najważniejsze dowody nadal pochodzą z badań przedklinicznych. Naukowcy wykorzystali technikę CRISPR/Cas9, aby stworzyć komórki nowotworowe niezdolne do wytwarzania PRDX1. Zmniejszyło to ilość PRDX1 w płynie śródmiąższowym guza i złagodziło hamowanie limfocytów T.

W badaniu guzy pozbawione PRDX1 były skuteczniej kontrolowane przez układ odpornościowy. W modelu czerniaka guzy bez PRDX1 zostały odrzucone, a utrata PRDX1 w komórkach guza sprawiła, że część wcześniej opornych nowotworów zaczęła odpowiadać na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych. 13

Niezależne badanie w modelu raka jelita grubego związanego ze stanem zapalnym również wykazało, że wyłączenie genu Prdx1 hamowało powstawanie nowotworów jelita. W guzach obserwowano więcej naciekających limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz mniej makrofagów związanych z guzem, oznaczanych jako CD163+ — obraz zgodny z mniej immunosupresyjnym środowiskiem. 2

Wyniki wspierają hipotezę, że PRDX1 może ułatwiać nowotworom ucieczkę przed odpornością. Nie dowodzą jednak, że każdy nowotwór zależy od wydzielanego PRDX1 ani że jego blokowanie będzie skuteczne i bezpieczne u ludzi.

Dane z ludzkich nowotworów: obiecujące, lecz niewystarczające

Dane dotyczące ludzi są na razie wskazówką, a nie potwierdzeniem klinicznym. W raku jelita grubego nadekspresję PRDX1 wiązano z gorszym rokowaniem i mniejszym naciekiem limfocytów T. 10

W badaniach nad rakiem wątrobowokomórkowym kolonizacja guza przez bakterie zwiększała ekspresję PRDX1. Łączono to z mniejszą cytotoksycznością limfocytów T CD8+ oraz słabszą korzyścią z blokady PD-1; zahamowanie PRDX1 odwracało opisywany fenotyp oporności in vivo. 1

Takie obserwacje czynią z PRDX1 możliwy biomarker i kandydat na cel leczenia. Korelacja w próbkach nowotworowych nie oznacza jednak, że wydzielanie PRDX1 jest główną przyczyną ucieczki immunologicznej u konkretnego pacjenta. Potrzebne są prospektywne badania z udziałem pacjentów, badania farmakologiczne i próby kliniczne.

Jakie terapie mogłyby z tego wynikać?

Wszystkie poniższe kierunki pozostają eksperymentalne:

• Neutralizacja PRDX1 poza komórkami guza. Przeciwciało lub inny związek wiążący zewnątrzkomórkowe PRDX1 mógłby teoretycznie zachować przy limfocytach T ROS potrzebne do aktywacji.
• Selektywne ograniczanie PRDX1 w komórkach nowotworowych. Podejścia genetyczne lub leki kierowane do guza mogłyby zmniejszać immunosupresję bez szerokiego zakłócania funkcji PRDX1 w zdrowych tkankach.
• Łączenie z blokadą PD-1/PD-L1 albo CTLA-4. Wyniki u myszy uzasadniają sprawdzenie terapii skojarzonej, zwłaszcza w nowotworach opornych na standardowe inhibitory punktów kontrolnych. 13
• Terapie komórkowe odporne na środowisko antyoksydacyjne. W przyszłości limfocyty TCR-T lub CAR-T można byłoby projektować tak, by zachowywały funkcję w otoczeniu guza bogatym w antyoksydanty. To racjonalny kierunek badawczy, a nie gotowa strategia leczenia.

Największym wyzwaniem jest selektywność. PRDX1 pełni wewnątrz komórek normalne funkcje w kontroli równowagi redoks. U myszy z niedoborem Prdx1 opisywano m.in. cechy zapalne i zaburzone usuwanie krwinek czerwonych. 3 Biologia PRDX1 zależy też od kontekstu: wcześniejsze badania wskazywały, że białko wspiera przeżycie i przeciwnowotworową aktywność komórek NK w warunkach stresu oksydacyjnego. 7 Lek blokujący PRDX1 w całym organizmie mógłby więc wywołać toksyczność albo osłabić korzystne mechanizmy odpornościowe.

Dlaczego to komplikuje prostą narrację o antyoksydantach?

Model punktu kontrolnego redoks pomaga wyjaśnić, dlaczego nieselektywne obniżanie poziomu utleniaczy nie musi wspierać leczenia nowotworu. Jeżeli umiarkowane sygnały ROS są potrzebne do aktywacji limfocytów T, szerokie działanie antyoksydacyjne w mikrośrodowisku guza mogłoby teoretycznie osłabić odpowiedź immunologiczną, a jednocześnie pomagać komórkom nowotworowym przetrwać stres oksydacyjny. 1317

Nie oznacza to, że wszystkie antyoksydanty są szkodliwe ani że osoby chore na nowotwór powinny podejmować decyzje o suplementach wyłącznie na podstawie tego mechanizmu. Efekt zależy od związku, dawki, drogi podania, momentu stosowania, rodzaju guza i kontekstu leczenia. Przykładowo, przegląd badań przedklinicznych opisuje, że duże dawki witaminy C nasilały działanie anty-PD-1 w mysim modelu chłoniaka oraz poprawiały wybrane aspekty aktywności adoptowanych limfocytów T CD8+ u myszy. 5

Wniosek brzmi więc nie „unikać wszystkich antyoksydantów”, lecz „nie zakładać, że mniej ROS zawsze oznacza lepiej”. W odporności przeciwnowotworowej zarówno niedobór, jak i nadmiar ROS może być niekorzystny.

Najważniejszy wniosek

Wydzielane przez guz PRDX1 może być nowo opisanym sposobem chemicznego tłumienia limfocytów T — przez usuwanie niewielkich sygnałów ROS koniecznych do ich aktywacji. Wyniki u myszy czynią z tego mechanizmu interesujący kandydat do terapii skojarzonej z immunoterapią, a dane z ludzkich guzów dają wstępne uzasadnienie dla dalszych badań. 1013

Na obecnym etapie PRDX1 należy traktować jako obiecujący cel przedkliniczny, a nie potwierdzony cel terapii przeciwnowotworowej ani powód do samodzielnej zmiany leczenia czy suplementacji bez konsultacji z onkologiem.