Poważny sygnał bezpieczeństwa zatrzymał badania CAR-T. Co wiadomo o IEC-HS?

Wstrzymanie badań przez Novartis i Bristol Myers Squibb nie oznacza jeszcze, że autologiczne terapie CD19 CAR-T zawodzą w chorobach autoimmunologicznych. Oznacza natomiast, że pojawił się poważny, wciąż niewyjaśniony sygnał dotyczący toksyczności immunologicznej. Nie ma publicznych dowodów, że przyczyną były same szybkie metody produkcji.

Co wykryły firmy?

Novartis tymczasowo zatrzymał rozwój i rekrutację do badań rapcabtagene autoleucel, znanego jako rap-cel lub YTB323, w swoim programie reumatologicznym i neurologicznym. Decyzję podjęto po trzech przypadkach zespołu IEC-HS w badaniach obejmujących m.in. toczeń, twardzinę układową, miastenię gravis i stwardnienie rozsiane. Badania onkologiczne rap-cel nie zostały objęte wstrzymaniem. 1213

Bristol Myers Squibb (BMS) dobrowolnie wstrzymał przyjmowanie nowych uczestników do badań zolacabtagene autoleucel, czyli zola-cel. W ramach rutynowego przeglądu bezpieczeństwa wykryto nowe zdarzenia zapalne, które firma opisała jako przejściowe i odwracalne. W tle pozostaje jeden wcześniej zgłoszony przypadek IEC-HS. 14

Nie wiadomo jeszcze, czy nowe zdarzenia w programie BMS należą do tego samego spektrum biologicznego co IEC-HS, czy są odrębną i możliwą do opanowania reakcją zapalną. Publicznie dostępne informacje nie potwierdzają takiego związku.

Czym jest IEC-HS?

IEC-HS, czyli zespół hemofagocytarny związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, to opóźniona i nieprawidłowo nasilona reakcja zapalna występująca po terapiach komórkowych. Jest powiązana z aktywacją makrofagów oraz zespołem aktywacji makrofagów lub hemofagocytarną limfohistiocytozą (HLH).

Możliwe objawy i nieprawidłowości obejmują:

• utrzymującą się gorączkę,
• bardzo wysokie stężenie ferrytyny,
• spadek liczby krwinek,
• zaburzenia funkcji wątroby,
• zaburzenia krzepnięcia,
• a w ciężkich przypadkach niewydolność wielu narządów.

IEC-HS uznaje się za zespół potencjalnie śmiertelny. Nie oznacza to jednak, że w obecnych programach Novartisu lub BMS wykazano określony odsetek zgonów. Zbiory danych są małe, a wiarygodne publiczne oszacowanie ryzyka śmierci nie zostało dotąd przedstawione. Najważniejszym ustaleniem jest więc ciężkość możliwej reakcji, a nie potwierdzona śmiertelność w tych konkretnych badaniach.

Jakie są plany Novartisu i BMS?

Novartis analizuje zarówno trzy indywidualne przypadki, jak i zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa, farmakokinetyki oraz namnażania komórek. Celem jest znalezienie czynników ryzyka i sposobów ograniczenia toksyczności. Dopiero po tej analizie firma zdecyduje, czy oraz na jakich zasadach wznowić rekrutację. Publiczne komunikaty nie wskazują daty powrotu do badań. 1214

BMS również przegląda pełny zestaw danych po wykryciu nowych zdarzeń zapalnych. Na razie firma nie przedstawiła publicznie szczegółowego planu wznowienia naboru ani nie potwierdziła, że zdarzenia te były przypadkami IEC-HS. Wstrzymanie rekrutacji ma umożliwić dokładniejszą ocenę profilu ryzyka.

Czy winne mogą być szybkie platformy produkcyjne?

To możliwa hipoteza mechanistyczna, ale nie ustalona przyczyna.

Platforma T-Charge firmy Novartis ma skracać czas hodowli limfocytów T poza organizmem i pozwalać zachować większy odsetek mniej zróżnicowanych, mniej „wyczerpanych” komórek. Platforma NEX-T BMS ma podobny cel strategiczny: szybsze wytwarzanie produktu o potencjalnie większej zdolności namnażania.

Takie komórki mogą po podaniu rozrastać się intensywniej. Większa ekspansja i dłuższe utrzymywanie się CAR-T może poprawiać eliminację limfocytów B oraz skuteczność terapii, ale teoretycznie może także nasilać zapalenie napędzane cytokinami. Żadna z firm nie wykazała jednak publicznie, że T-Charge albo NEX-T doprowadziły do przypadków IEC-HS. Związek pozostaje przedmiotem analizy, a nie dowiedzionym mechanizmem.

Jak wyglądają dane konkurencji?

W dotychczas raportowanych badaniach Cabaletta Bio terapia rese-cel wiązała się przeważnie z brakiem zespołu uwalniania cytokin (CRS) albo z jego łagodnym, pierwszym stopniem. Odnotowano również bardzo niewiele przypadków neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), co wspiera możliwość podawania terapii w trybie ambulatoryjnym. W niewielkiej kohorcie bez chemioterapii przygotowującej firma nie zgłosiła toksyczności ograniczającej dawkę ani ICANS; wystąpił jeden przejściowy przypadek CRS stopnia 1. 911

Program zorpo-cel firmy Miltenyi Biomedicine opiera się m.in. na opublikowanym badaniu koszykowym CASTLE. W pierwszej fazie odnotowano jedną toksyczność ograniczającą dawkę, a w całym badaniu nie wystąpił CRS stopnia 3. Ogólny profil bezpieczeństwa określono jako akceptowalny. 5

Żaden z tych publicznie dostępnych zestawów danych nie doprowadził do analogicznego, szerokiego wstrzymania rekrutacji z powodu IEC-HS. To sygnał zachęcający, ale nie dowód przewagi bezpieczeństwa w bezpośrednim porównaniu. Badania różnią się populacją, dawkami, przygotowaniem pacjentów, długością obserwacji i sposobem produkcji. Rzadkie toksyczności mogą ujawniać się dopiero wraz ze wzrostem liczby leczonych osób. 5

Czego dotyczyła umowa BMS z Cellares?

Rozwiązanie umowy z Cellares było odrębną sprawą i nie dotyczyło przeglądu bezpieczeństwa klinicznego zola-cel.

BMS zakończył współpracę o wartości do 380 mln dolarów, zawartą pierwotnie w celu zwiększenia produkcji zatwierdzonej terapii CAR-T Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej i Japonii. Firma uznała, że zautomatyzowana platforma produkcyjna Cellares Cell Shuttle nie spełnia wymagań niezbędnych do wytwarzania Breyanzi na skalę komercyjną. 78

Był to problem dopasowania platformy do wymogów produkcji i zwiększania skali, a nie ogłoszone ustalenie dotyczące bezpieczeństwa pacjentów leczonych Breyanzi.