Zmiany w mózgu mogą pojawiać się co najmniej 7 lat przed wykryciem amyloidu w badaniu PET

Zmiany widoczne zanim PET pokaże wysoki poziom amyloidu

Analiza prowadzona przez badaczy z Uniwersytetu w Oslo sugeruje, że zmiany strukturalne mózgu mogą poprzedzać moment, w którym blaszki amyloidowe stają się wyraźnie wykrywalne w badaniu PET, o co najmniej siedem lat. Naukowcy połączyli powtarzane pomiary MRI i amyloidowego PET u osób zdrowych poznawczo, a następnie cofnęli się w czasie od momentu, gdy część uczestników przekroczyła wysoki próg obciążenia amyloidem.

Trzeba jednak zachować ważne zastrzeżenie. Praca zarejestrowana w PubMed jest oznaczona jako preprint z bioRxiv, a nie artykuł opublikowany w czasopiśmie Nature Neuroscience. Jej wyniki są interesujące, lecz nie mają jeszcze takiego statusu jak ustalenia z recenzowanej publikacji naukowej.

Co zaobserwowali badacze?

U uczestników, u których później stwierdzono wysokie obciążenie amyloidem, różnice w strukturze kory mózgowej były już widoczne w MRI wykonanym co najmniej siedem lat przed przekroczeniem odpowiedniego progu w badaniu PET. Sugeruje to, że proces biologiczny związany z późniejszą dodatniością amyloidowego PET może wpływać na strukturę mózgu, zanim konwencjonalne obrazowanie wykaże wysoki poziom blaszek.

Nie oznacza to jednak, że każde ścieńczenie kory jest wczesnym sygnałem choroby Alzheimera. Kora mózgowa naturalnie zmienia się wraz z wiekiem, a jej grubość może być związana między innymi z amyloidem, białkiem tau, obciążeniem naczyniowym i innymi czynnikami. W jednym z wcześniejszych badań u osób bez zaburzeń poznawczych tempo ścieńczenia obszarów typowo kojarzonych z chorobą Alzheimera wiązało się z obciążeniem naczyniowym, ale nie ze statusem amyloidowym.

Jak śledzono zmiany w czasie?

Analiza połączyła:

• 4570 podłużnych skanów MRI;
• 1684 skany amyloidowego PET;
• dane z trzech kohort osób zdrowych poznawczo;
• powtarzane pomiary prowadzone przez okres sięgający niemal dwóch dekad.

Badacze nie potraktowali pojedynczego skanu jako diagnozy. Zamiast tego analizowali trajektorie zmian: porównali grubość kory i tempo jej zmiany u osób, które później uzyskały wysoki wynik amyloidowego PET, z wynikami osób, które pozostały amyloidowo ujemne. Do porównania wykorzystano obrazy MRI z lat poprzedzających zmianę statusu w PET.

To ważna różnica metodologiczna. Pojedyncze badanie przekrojowe może pokazać, że dwie grupy różnią się między sobą. Wielokrotne skany pozwalają natomiast sprawdzić, czy jeszcze przed późniejszym zdarzeniem biologicznym zmienia się tempo albo wzorzec zmian strukturalnych.

Dlaczego wynik komplikuje interpretację amyloidowego PET?

Amyloidowy PET służy między innymi do wykrywania obecności znacznego obciążenia włóknistymi blaszkami amyloidowymi. Badanie staje się dodatnie dopiero wtedy, gdy ich ilość osiągnie poziom możliwy do wykrycia przez daną metodę i przekroczy przyjęty próg interpretacyjny. Wynik ujemny lub pozostający poniżej progu może więc oznaczać, że obciążenie nie jest jeszcze wykrywalne — niekoniecznie zaś, że związana z chorobą Alzheimera biologia jeszcze się nie rozpoczęła.

Ustalenia zespołu z Oslo nie dowodzą, że zmiany w korze powodują gromadzenie amyloidu ani że są specyficzne dla choroby Alzheimera. Podważają jednak prostsze założenie, według którego pierwszy dodatni skan amyloidowego PET wyznacza początek procesu chorobowego. Zmiany strukturalne mogą być już wtedy w toku.

Co może dziać się przed pojawieniem się blaszek widocznych w PET?

Samo badanie nie pozwala rozstrzygnąć, która z poniższych możliwości odpowiada za zaobserwowany sygnał. W grę mogą wchodzić między innymi:

• Amyloid poniżej czułości PET: rozpuszczalne formy amyloidu lub mniejsze ilości odkładanej substancji mogą oddziaływać na komórki, zanim blaszki staną się widoczne w obrazowaniu.
• Uszkodzenia związane z białkiem tau: patologia tau może przyczyniać się do zmian w korze niezależnie od wykrywalnego amyloidu albo równolegle z nim.
• Zaburzenia synaps i neuronów: wczesne zakłócenia komunikacji między komórkami nerwowymi mogą wpływać na strukturę kory, zanim pojawią się wyraźne objawy.
• Stan zapalny, uszkodzenia naczyń lub choroby metaboliczne: procesy te mogą zmieniać strukturę mózgu i nakładać się na czynniki ryzyka choroby Alzheimera.
• Zwykłe lub przyspieszone starzenie: część ścieńczenia może odzwierciedlać naturalne starzenie, a nie proces specyficzny dla choroby.

Inne badania obrazowe wskazywały na różne zależności między grubością kory, amyloidem i tau u zdrowych poznawczo starszych osób. Wzmacnia to potrzebę traktowania ścieńczenia kory jako sygnału biologicznego, a nie samodzielnej diagnozy. Wyniki dotyczące obciążenia naczyniowego pokazują z kolei, dlaczego nieprawidłowości w MRI nie powinny być automatycznie przypisywane amyloidowi.

Co może dać wcześniejsze wykrywanie?

Jeśli wynik zostanie powtórzony w kolejnych badaniach, a wzorzec okaże się wystarczająco specyficzny dla poszczególnych osób, seryjne badania MRI mogłyby pomóc monitorować ludzi jeszcze przed wystąpieniem objawów lub pojawieniem się wysokiego obciążenia w amyloidowym PET. MRI można byłoby łączyć z biomarkerami z krwi, testami poznawczymi, informacjami o ryzyku genetycznym oraz obrazowaniem amyloidu i tau.

Wcześniejsze monitorowanie biologii choroby mogłoby pomóc w:

• rekrutowaniu odpowiednich uczestników do badań profilaktycznych;
• mierzeniu postępu choroby przed pojawieniem się nasilonych objawów;
• testowaniu terapii na wcześniejszym etapie;
• odróżnianiu zmian związanych z chorobą Alzheimera od zmian naczyniowych i związanych z wiekiem;
• ustaleniu, które wczesne sygnały rzeczywiście przewidują przyszłe pogorszenie funkcji poznawczych.

Na tym etapie wynik nie uzasadnia wykorzystywania ścieńczenia kory w rutynowym MRI jako powszechnego testu przesiewowego ani jako rozpoznania choroby Alzheimera. Najważniejsze pytanie brzmi, czy wcześniejsze wykrycie tych zmian i odpowiednio wczesna interwencja rzeczywiście poprawią rokowanie.

Co pokazują rozbieżne wyniki badań nad lekami GLP-1?

Problem czasu ma znaczenie również w badaniach nad terapiami. Lek może być testowany dopiero wtedy, gdy objawy i ustalona patologia są już obecne, mimo że proces chorobowy rozpoczął się wiele lat wcześniej.

W mniejszym badaniu dożylna? Nie — wstrzykiwana liraglutyd wykazała możliwy związek z mniejszą utratą objętości mózgu w obszarach podatnych na zmiany alzheimerowskie oraz sygnał wolniejszego pogarszania funkcji poznawczych. To interesujące, ale nadal wczesne dane dotyczące obrazowania i kliniki, a nie dowód, że liraglutyd jest skutecznym leczeniem choroby Alzheimera.

Inny rezultat przyniosły większe badania fazy 3 EVOKE i EVOKE+, w których testowano doustny semaglutyd. W 566 ośrodkach losowo przydzielono do grup 3808 uczestników, a lek podawano raz dziennie w dawkach do 14 mg. Po 104 tygodniach semaglutyd nie spowolnił pogorszenia funkcji poznawczych ani sprawności w porównaniu z placebo u osób z wcześnie objawową chorobą Alzheimera.

Nie dowodzi to, że wszystkie leki z grupy agonistów receptora GLP-1 są nieskuteczne w chorobie Alzheimera. Pokazuje, że doustny semaglutyd, w testowanej dawce i przez określony czas, w badanej populacji, nie przyniósł korzyści klinicznej. Różnica między liraglutydem a semaglutydem może wynikać z właściwości konkretnej cząsteczki, dawki, ekspozycji na lek, podania doustnego zamiast wstrzyknięcia, momentu rozpoczęcia terapii, stadium choroby albo ilości substancji docierającej do odpowiednich struktur mózgu. Są to jednak hipotezy badawcze, a nie wnioski dowiedzione przez te próby.

Największa luka w badaniach

Wynik dotyczący MRI oraz rezultaty badań GLP-1 wskazują na ten sam problem z dwóch stron: biologia choroby Alzheimera może rozwijać się po cichu, podczas gdy wiarygodne wykrywanie i badania terapii często zaczynają się dopiero później.

Kolejne prace muszą ustalić, które wczesne zmiany strukturalne są specyficzne i rzeczywiście przewidują rozwój choroby, potwierdzić skuteczność łatwiej dostępnych biomarkerów, powtórzyć wynik zespołu z Oslo w recenzowanych publikacjach oraz sprawdzić, czy interwencje podejmowane przed znacznym nagromadzeniem blaszek pomagają zachować sprawność poznawczą.

Na razie sygnał MRI wyprzedzający dodatni wynik PET o co najmniej siedem lat najlepiej traktować jako dowód na to, że wykrywalna oś czasu choroby Alzheimera może zaczynać się wcześniej, niż pokazuje sam amyloidowy PET — a nie jako gotową metodę diagnozy lub leczenia.