Dziedziczone geny silniej kształtują ryzyko raka, niż sądziliśmy

Jak przeprowadzono badanie?

Zespół kierowany wspólnie przez profesora Duncana Odoma z CRUK Cambridge Institute i Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem (DKFZ), dr Sarah Aitken z Yale School of Medicine oraz profesora Martina Taylora z Uniwersytetu Edynburskiego zaprojektował eksperyment, który ograniczył wpływ różnic środowiskowych utrudniających badania prowadzone na ludziach .

• Wyhodowano cztery genetycznie różne szczepy myszy, reprezentujące poziom różnorodności porównywalny z obserwowanym w ludzkich populacjach .
• Każda mysz otrzymała tę samą pojedynczą dawkę dietylnitrozoaminy (DEN), w tym samym wieku — 15 dni — i w identycznych, kontrolowanych warunkach . DEN to substancja chemiczna obecna m.in. w dymie tytoniowym i niektórych przetworzonych produktach spożywczych; powoduje uszkodzenia DNA w komórkach wątroby .
• Naukowcy zsekwencjonowali genomy niemal 600 guzów i odtworzyli sposób, w jaki każdy z nich rozwijał się od pierwotnej mutacji inicjującej proces nowotworowy .

Ten sam cel biologiczny, różne drogi rozwoju guza

We wszystkich badanych szczepach guzy niemal zawsze nabywały mutację aktywującą ten sam szlak sygnałowy MAPK, który odgrywa ważną rolę w rozwoju nowotworów. Jednak odziedziczone geny myszy decydowały o tym, jak ta mutacja wpływała na inne szlaki związane z rakiem. Różnice dotyczyły także skłonności do duplikacji całego genomu, czyli podwojenia pełnego zestawu chromosomów — zjawiska częstego w niektórych tłach genetycznych, a znacznie rzadszego w innych .

Jak powiedział profesor Odom: „Rak nie powstaje wyłącznie przez przypadek. Chociaż guzy często osiągają ten sam biologiczny punkt końcowy, droga do niego zależy od tła genetycznego danej osoby” .

Co geny zmieniają w reakcji na uszkodzenie DNA?

Rak rozwija się wtedy, gdy w DNA gromadzą się mutacje powodujące niekontrolowany wzrost komórek . Czynniki środowiskowe — takie jak dym papierosowy czy promieniowanie ultrafioletowe — wpływają na skalę uszkodzeń DNA. Odziedziczone warianty genetyczne mogą jednak zmieniać liczbę mutacji, które ostatecznie się utrwalają, a także sposób, w jaki komórki reagują na uszkodzenia .

Znaczenie mogą mieć między innymi:

• geny predyspozycji do nowotworów, w tym geny supresorowe, onkogeny oraz geny kodujące białka naprawiające DNA. Ich mutacje mogą znacznie zwiększać ryzyko określonych nowotworów ;
• powszechne warianty genetyczne rozproszone w całym genomie. Większość ryzyka zachorowania nie wynika bowiem z rzadkich mutacji o bardzo silnym działaniu, lecz z całego spektrum różnic między ludźmi ;
• inne geny i czynniki środowiskowe, które mogą modyfikować ryzyko nawet u osób posiadających odziedziczone mutacje sprzyjające nowotworom .

Samo odziedziczenie zmiany zwiększającej ryzyko nie oznacza, że dana osoba na pewno zachoruje. Oznacza natomiast podwyższone prawdopodobieństwo rozwoju raka .

Dlaczego większość palaczy nie choruje na raka płuca?

Badanie odnosi się bezpośrednio do pytania, które od lat pozostawało trudne do rozstrzygnięcia. Naukowcy zauważają, że nie każda osoba narażona na te same czynniki ryzyka zachoruje na raka: większość palaczy nie rozwija raka płuca, a u części osób niepalących taki nowotwór jednak występuje. Jednym z niemal pewnych wyjaśnień są różnice w odziedziczonym wyposażeniu genetycznym .

Badania kohortowe prowadzone na ludziach mają trudności z wykazaniem takiego związku przyczynowego. Ludzie różnią się stylem życia, miejscem zamieszkania, stanem zdrowia i historią narażenia, dlatego trudno oddzielić wpływ genów od wpływu środowiska .

W eksperymencie na myszach wszystkie te elementy — poza genetyką — zostały maksymalnie ujednolicone. Dzięki temu badanie dostarczyło bezpośrednich dowodów, że samo tło genetyczne może wpływać na podatność na nowotwór, rodzaje powstających mutacji oraz sposób dalszego rozwoju guza . Nie oznacza to jednak, że geny zastępują czynniki środowiskowe. Wyniki wskazują raczej, że ryzyko raka jest kształtowane przez ich wzajemne oddziaływanie.

Możliwe znaczenie dla badań przesiewowych i leczenia

Autorzy badania wskazują, że odkrycie może mieć konsekwencje dla badań przesiewowych i medycyny precyzyjnej .

Ocena ryzyka i screening

Przyszłe strategie zapobiegania nowotworom i ich wczesnego wykrywania mogą wymagać dokładniejszego uwzględniania odziedziczonych wariantów genetycznych oraz różnorodności populacji . Osoby należące do grup o szczególnie wysokiej podatności mogłyby potencjalnie korzystać z wcześniejszych lub częstszych badań kontrolnych. Takie rozwiązania wymagałyby jednak potwierdzenia w badaniach z udziałem ludzi.

Leczenie dopasowane do pacjenta

Wyniki sugerują również, że reakcja na terapie uszkadzające DNA — w tym część chemioterapii i radioterapię — może różnić się zależnie od odziedziczonego tła genetycznego pacjenta . Jeśli geny wpływają jednocześnie na procesy mutacyjne i szlaki sygnałowe napędzające rozwój guza, ten sam lek może działać odmiennie u osób o różnych genomach.

Różnorodność w badaniach medycznych

Fakt, że różnorodność genetyczna myszy porównywalna z różnorodnością ludzkich populacji prowadziła do wyraźnie odmiennych rezultatów, podkreśla potrzebę uwzględniania zróżnicowanych grup w badaniach nad rakiem i w badaniach klinicznych .

Dr Sarah Aitken, pierwsza autorka pracy, podsumowała to następująco: „Jeśli tło genetyczne wpływa zarówno na ryzyko raka, jak i na ewolucyjną drogę rozwoju guzów, musimy uważnie przemyśleć sposób prowadzenia badań przesiewowych oraz leczenia osób o różnym wyposażeniu genetycznym” .