Paradoks otyłości w immunoterapii nowotworów: Jak bakteria jelitowa i metabolit wzmacniają odpowiedź na leczenie

Synergia między dietą wysokotłuszczową, Lactobacillus johnsonii i desaminotyrozyną we wspomaganiu regresji guza podczas leczenia ICI

Ważne zastrzeżenie: Żadne pojedyncze badanie nie łączy obecnie wszystkich trzech elementów (dieta wysokotłuszczowa, L. johnsonii i desaminotyrozyna/DAT) w jeden spójny mechanizm. Dowody istnieją jako oddzielne, uzupełniające się linie badawcze:

1. Lactobacillus johnsonii zwiększa skuteczność ICI

• Liczebność L. johnsonii w jelitach jest dodatnio skorelowana z odpowiedzią na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego w wielu typach nowotworów .
• Podawanie L. johnsonii myszom przez zgłębnik zwiększało naciek limfocytów CD8+ do guzów i uwrażliwiało je na terapię anty-PD-1 .
• W raku wątrobowokomórkowym wyższy wewnątrznowotworowy poziom L. johnsonii korelował ze wzrostem liczby limfocytów IFN-γ+PD-1+CD8+, a kluczowym metabolitem był kwas nikotynowy (NA), a nie DAT .
• L. johnsonii syntetyzuje również kwas chenodeoksycholowy (CDCA), który spowalnia postęp raka jelita grubego wywołanego dietą wysokotłuszczową .

2. Desaminotyrozyna (DAT) to odrębny metabolit bakteryjny pochodzący od innych bakterii

• Metabolit drobnoustrojów – desaminotyrozyna (DAT) – bezpośrednio zwiększa skuteczność ICI. Doustna suplementacja DAT u myszy opóźniała wzrost guza i wzmacniała działanie terapii anty-CTLA-4 i anty-PD-1 poprzez aktywację szlaku interferonu typu I oraz zwiększenie liczby aktywowanych limfocytów T i komórek NK w mikrośrodowisku guza .
• Jednak DAT jest produkowany przez inne bakterie jelitowe (np. Clostridium orbiscindens), a nie przez L. johnsonii. Obecne dowody nie wskazują, by L. johnsonii był producentem DAT.

3. Dieta wysokotłuszczowa sprzyja namnażaniu L. johnsonii

• Spośród różnych szczepów Lactobacillus, L. johnsonii wykazał najsilniejszą oporność na kancerogenezę wywołaną dietą wysokotłuszczową (HFD) w modelach mysich, a tylko żywe bakterie miały działanie przeciwnowotworowe, co wskazuje na konieczność aktywnego metabolizmu bakteryjnego .

Co nie zostało jeszcze potwierdzone

• Żadne opublikowane badanie nie wykazało bezpośredniego szlaku: dieta wysokotłuszczowa → namnożenie L. johnsonii → produkcja DAT → zwiększona skuteczność ICI. Mechanizm DAT i mechanizm L. johnsonii pochodzą obecnie z różnych grup badawczych i dotyczą różnych gatunków drobnoustrojów.
• Działanie L. johnsonii wzmacniające ICI wydaje się obejmować albo kwas indolilo-3-propionowy (IPA) poprzez modulację „kompetencji macierzystych” limfocytów CD8+ , albo kwas nikotynowy , a nie DAT.
• Trwa badanie kliniczne (NCT07191405) testujące chemioterapię i immunoterapię w połączeniu z L. johnsonii w zaawansowanych guzach, które może dostarczyć dalszych wyjaśnień .

Podsumowanie: Dowody zdecydowanie potwierdzają, że diety wysokotłuszczowe wzbogacają L. johnsonii, a L. johnsonii niezależnie zwiększa odpowiedź na ICI (prawdopodobnie za pośrednictwem IPA lub kwasu nikotynowego). Osobno, metabolit drobnoustrojów DAT również zwiększa skuteczność ICI poprzez szlak interferonu typu I. Trójstronna synergia, o której mowa (dieta wysokotłuszczowa → L. johnsonii → DAT → synergia z ICI), nie została jeszcze potwierdzona w recenzowanej literaturze jako jeden spójny mechanizm – może to być połączenie dwóch odrębnych szlaków mikrobiom–ICI.