Retatrutyd – koniec ery leków na otyłość, jakie znamy? Analizujemy wyniki TRIUMPH-1

Koncern Eli Lilly ogłosił pozytywne wyniki kluczowego badania III fazy TRIUMPH-1 dla swojego eksperymentalnego leku na otyłość – retatrutytu. Rezultaty nie tylko potwierdzają głęboką redukcję masy ciała, ale wskazują też na istotną poprawę w dwóch częstych powikłaniach otyłości: obturacyjnym bezdechu sennym (OBS) i chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Badanie, które osiągnęło wszystkie główne i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, ma stanowić podstawę wniosku rejestracyjnego i wyznaczyć nowe standardy w farmakologicznym leczeniu nadwagi i otyłości .

Nowy rozdział w farmakologicznej walce z otyłością

Wyniki utraty masy ciała w badaniu TRIUMPH-1 są najbardziej znaczącymi, jakie kiedykolwiek odnotowano w badaniu III fazy dotyczącym otyłości. W eksperymencie testowano kilka dawek retatrutytu w porównaniu z placebo u dorosłych z otyłością lub nadwagą i przynajmniej jednym schorzeniem związanym z masą ciała, z wyłączeniem osób z cukrzycą typu 2 .

Po 80 tygodniach terapii, uczestnicy przyjmujący najwyższą dawkę 12 mg stracili średnio 28,3% wyjściowej masy ciała, przy zastosowaniu tzw. efficacy estimand, czyli analizy wyników wśród osób przestrzegających zaleceń . W podgrupie, która kontynuowała leczenie do 104 tygodni, średnia utrata masy ciała wzrosła do 30,3% . Taki stopień redukcji wagi jest porównywalny z efektami operacji bariatrycznych, terytorium dotychczas nieosiągalnym dla samych leków .

Utrata masy ciała była zależna od dawki. Wyniki dla poszczególnych grup w 80. tygodniu przedstawiały się następująco:

• Dawka 4 mg: średnia utrata wagi ok. 19,0%
• Dawka 9 mg: średnia utrata wagi ok. 25,9%
• Placebo: średnia utrata wagi ok. 2,2%

Co więcej, znaczny odsetek pacjentów na dawce 12 mg osiągnął klinicznie istotny próg redukcji masy ciała o co najmniej 30%, co dodatkowo odróżnia retatrutyd od obecnie dostępnych opcji .

Szerokie korzyści, nie tylko na wadze

Kluczowym założeniem projektu TRIUMPH-1 było jego przeprowadzenie jako tzw. badania koszykowego (basket trial). Oznacza to, że zawierało ono zagnieżdżone protokoły do jednoczesnej oceny wpływu retatrutytu na konkretne choroby współistniejące . Pozwoliło to firmie Lilly zebrać dane dotyczące bezdechu sennego i choroby zwyrodnieniowej stawów równolegle z głównym punktem końcowym dotyczącym masy ciała.

Obturacyjny bezdech senny (OBS)

W podgrupie uczestników z umiarkowanym lub ciężkim OBS, retatrutyd znacząco obniżył wskaźnik AHI (Apnea-Hypopnea Index), który jest standardową miarą nasilenia bezdechu. Jedna z analiz wykazała, że lek zmniejszył nasilenie OBS o 60,6% u dorosłych z otyłością . Poprawę tę przypisuje się nie tylko utracie wagi, ale prawdopodobnie także bezpośrednim efektom metabolicznym leku.

Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego

U uczestników z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych retatrutyd przyniósł spektakularne zmniejszenie bólu. Mierzona w skali WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) redukcja bólu sięgnęła 4,5 punktu, co odpowiada 75,8% względnemu zmniejszeniu dolegliwości bólowych w stosunku do stanu wyjściowego . Ponad jedna ósma uczestników leczonych retatrutydem zgłosiła, że pod koniec badania była całkowicie wolna od bólu . To odkrycie pozycjonuje retatrutyd jako potencjalną terapię o podwójnym zastosowaniu w schorzeniu, w którym otyłość jest głównym czynnikiem ryzyka, a opcje leczenia są ograniczone.

Profil bezpieczeństwa i nowy efekt uboczny do obserwacji

Profil bezpieczeństwa retatrutytu w badaniu TRIUMPH-1 był w dużej mierze spójny z innymi lekami z grupy inkretynowej, a najczęstsze były działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Przy dwóch najwyższych dawkach ich częstość w porównaniu z placebo wynosiła:

• Nudności: 38,1% (9 mg) i 43,2% (12 mg) w porównaniu z 10,7% dla placebo
• Biegunka: 34,7% (9 mg) i 33,1% (12 mg) w porównaniu z placebo

Jednak w szerszym programie klinicznym pojawił się nowy i nietypowy sygnał dotyczący bezpieczeństwa. We wcześniejszym badaniu III fazy – TRIUMPH-4 – badacze zaobserwowali zależny od dawki wzrost częstości występowania dyzestezji – nieprawidłowych lub nieprzyjemnych wrażeń dotykowych na skórze, często opisywanych jako pieczenie, mrowienie lub drętwienie . Przy dawce 12 mg częstość występowania sięgnęła 20,9%, w porównaniu do 0,7% dla placebo . Choć nie był to główny raportowany efekt uboczny w TRIUMPH-1, to odkrycie będzie przedmiotem ciągłego monitorowania bezpieczeństwa i prawdopodobnie dyskusji z organami regulacyjnymi.

Czym retatrutyd różni się od leku Zepbound

Retatrutyd stanowi wyraźny krok naprzód w stosunku do obecnie dopuszczonego do obrotu leku na otyłość firmy Eli Lilly – Zepbound (tirzepatyd). Podstawowa różnica leży w ich mechanizmach działania.

-Zepbound (tirzepatyd) jest podwójnym agonistą. Działa poprzez aktywację dwóch receptorów hormonalnych: GLP-1, który hamuje apetyt i spowalnia trawienie, oraz GIP, który pomaga regulować poziom cukru we krwi i metabolizm .

-Retatrutyd jest potrójnym agonistą. Aktywuje te same receptory GLP-1 i GIP, ale dodaje kluczowy, trzeci cel: receptor glukagonu (GCG) . Uważa się, że ten dodatkowy mechanizm zwiększa spoczynkowy wydatek energetyczny (spalanie kalorii) i promuje utlenianie tłuszczów w wątrobie, zapewniając trzecią ścieżkę metaboliczną, której Zepbound nie uruchamia .

Kliniczna konsekwencja tego dodatkowego mechanizmu jest jasno widoczna w danych. O ile Zepbound wykazał średnią utratę masy ciała na poziomie około 20-22% w swoich kluczowych badaniach SURMOUNT, to redukcja o 28-30% osiągnięta przez retatrutyd w TRIUMPH-1 jest o około 8–10 punktów procentowych wyższa . Wnioski z porównania farmakologicznego wskazują, że retatrutyd wykazuje wyższą skuteczność w redukcji masy ciała w stosunku do tirzepatydu, choć kosztem częstszego występowania zdarzeń niepożądanych .

Retatrutyd jest obecnie lekiem eksperymentalnym i nie został jeszcze zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), podczas gdy Zepbound jest dostępny na receptę do przewlekłego leczenia otyłości od momentu jego rejestracji . Jeśli obiecujący profil retatrutytu zostanie nadal potwierdzony danymi z całego programu TRIUMPH, obejmującego dziewięć badań III fazy, ma on szansę stać się kolejnym wielkim krokiem w ewolucji leczenia otyłości, oferując nowy poziom kompleksowej interwencji metabolicznej .