Vivodyne mener legemiddel­utvikling med KI trenger bedre menneskedata – ikke bare større modeller

Vivodynes hovedpåstand er at KI i legemiddelutviklingen har et dataproblem før den har et modellproblem. KI-systemer kan raskt foreslå biologiske mål, molekyler og eksperimenter. Men forutsigelsene blir begrenset når datagrunnlaget hovedsakelig beskriver dyr, enkeltceller, proteiner eller statistiske sammenhenger – og ikke hvordan komplekst menneskelig vev reagerer på en behandling.

Administrerende direktør Andrei Georgescu har sagt at KI-designede legemidler foreløpig ikke er vesentlig bedre enn legemidler utviklet av mennesker, fordi modellene mangler nok relevante laboratoriedata å lære av. 25

Selskapets svar er HIVE: en modulær, autonom laboratorieplattform som skal dyrke, dosere, overvåke og analysere menneskelig vev i stor skala.

Flaskehalsen: Sammenheng er ikke det samme som årsak

En modell for legemiddelutvikling kan finne en sammenheng mellom et biologisk kjennetegn og et sykdomsutfall. Det forteller likevel ikke nødvendigvis hva som skjer når et legemiddel endrer systemet – ved en bestemt dose og i en bestemt vevssammenheng.

Vivodyne fokuserer derfor på perturbasjon, altså å endre en tilstand med hensikt og måle hvordan vevet reagerer. Slik beskriver selskapet en mer nyttig sammenheng for legemiddelutvikling: Hvis behandling X gis i dose Y, endres vev Z på en målbar måte. Plattformen skal generere data om cellulær årsakssammenheng gjennom kontrollerte eksperimenter på menneskelig vev. 2

Forskjellen er viktig. En modell som trenes på ufullstendig eller lite relevant biologi, kan gi svært sikre svar som likevel ikke lar seg overføre til pasienter. Vivodynes argument er ikke at større modeller er verdiløse, men at det kan gi begrenset effekt å skalere modellene uten samtidig å skalere kvaliteten og menneskerelevansen i forsøksdataene. 1725

Slik fungerer HIVE

HIVE kombinerer robotikk, mikrofluidikk, vevsteknologi, automatisert dosering og biologiske målinger. Vivodyne sier at systemet kan dyrke 20 typer menneskelig vev, gi dem legemidler eller andre påvirkninger og følge endringene over tid. 117

Plattformen er bygget rundt såkalte TissueDisks. Ifølge Vivodyne gjør disse det mulig å dyrke og dosere hundrevis av uavhengige menneskelige vevsmodeller parallelt. Hver modell inneholder rundt 200 000–500 000 celler og kan ha perfuserte, vevsspesifikke tredimensjonale blodkarnettverk som skal gi en mer realistisk transport av behandlinger. 24

Arbeidsflyten er ment å være trinnvis og gjentakende:

1. Standardiserte modeller av menneskelig vev dyrkes.
2. Et legemiddel, en dose, en genetisk endring eller en kombinasjon av påvirkninger tilføres.
3. Molekylære, cellulære og funksjonelle reaksjoner måles.
4. Resultatene analyseres og brukes til å utforme nye eksperimenter.

På den måten skal laboratoriet fungere som et system for datproduksjon, ikke bare som en samling enkeltstående analyser. Resultatet er ikke nødvendigvis bare et svar på om vevet overlevde. Det kan også vise hvordan vevet endret seg, når endringen oppsto, hvilke celler som ble påvirket og hvordan ulike doser eller kombinasjoner endret utfallet.

Hvorfor dyreforsøk og celleforskning kan bomme

Dyremodeller er fortsatt nyttige for å studere virkninger i en hel organisme. Men biologi som fungerer i et dyr, oppfører seg ikke nødvendigvis på samme måte i mennesker. Artsforskjeller kan påvirke blant annet legemiddelomsetning, giftighet, immunreaksjoner, sykdomsmekanismer og samspillet mellom flere vevstyper.

Studier av enkeltceller og proteiner gir verdifull detaljkunnskap, men fjerner mye av den flercellede strukturen og den fysiologiske sammenhengen som former effekten av et legemiddel.

Denne avstanden mellom forsøksmodellen og menneskekroppen er én mulig forklaring på at lovende kandidater fra tidlige studier kan mislykkes når de prøves ut på mennesker. Vivodyne vil tilføre mer dokumentasjon fra menneskelig vev tidligere i utviklingen, slik at enkelte problemer med sikkerhet og effekt kan oppdages før en kandidat når en kostbar klinisk studie. 113

Samtidig er laboratoriedyrket vev ikke en komplett menneskekropp. Modellene gjenskaper ikke nødvendigvis legemidlers opptak og fordeling i hele kroppen, signaler mellom organer, langvarige immunreaksjoner, variasjon mellom pasienter eller alle trekk ved en sykdom. De bør derfor ses som en mulig bro mellom forenklede laboratorietester og klinisk forskning – ikke som en erstatning for kliniske studier.

Hvilke resultater har Vivodyne lagt frem?

Vivodyne har rapportert resultater fra testing av 20 cellegifter på flere vevsmodeller. Selskapet sier at levermodellen forutså giftighet hos mennesker med 94 prosent treffsikkerhet, at luftveismodellen samsvarte med menneskelig vevsoppførsel i 96 prosent av tilfellene, og at beinmargsmodellen oppnådde 100 prosent samsvar i dette testmaterialet. 17

Tallene kan være interessante, men de må tolkes med varsomhet. Det tilgjengelige materialet presenterer dem som resultater rapportert av selskapet selv. Det dokumenterer ikke en stor, uavhengig og gjentatt fagfellevurdert validering på tvers av mange legemiddelklasser. Det viser heller ikke at HIVE-forutsigelser i en prospektiv sammenligning har ført til flere godkjente legemidler enn konvensjonelle prekliniske utviklingsløp.

Vivodyne har også kunngjort et anlegg med 12 HIVE-laboratorier og en årlig kapasitet på 3,1 millioner kontrollerte eksperimenter på levende menneskelig vev. Dette er en påstand om plattformens kapasitet – ikke i seg selv dokumentasjon på at resultatene er klinisk treffsikre. 37

Finansiering og kommersiell støtte

I 2023 kunngjorde selskapet totalt 38 millioner dollar i såkalt seed-finansiering, ledet av Khosla Ventures. Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital og Bison Ventures deltok også. 9 Senere offentliggjorde Vivodyne en finansieringsrunde på 40 millioner dollar for å utvide infrastrukturen for robotikk- og KI-drevet testing av menneskelig vev. 7

Finansieringen støtter en strategi der eksperimentell biologi behandles som infrastruktur for KI: Først skal selskapet produsere store, standardiserte datasett. Deretter skal dataene brukes til å forbedre forutsigelser om behandlinger og prioritere nye eksperimenter.

Hva kan dette bety for kliniske studier?

Hvis plattformen viser seg å være treffsikker i uavhengige, prospektive studier, kan den påvirke legemiddelutviklingen på tre hovedområder.

Tidligere oppdagelse av mislykkede kandidater

Kandidater med svak effekt eller uakseptabel giftighet kan bli nedprioritert før de prøves på pasienter. Det vil ikke fjerne alle mislykkede kliniske studier, men kan redusere antallet kandidater med svakt biologisk grunnlag som går videre.

Bedre valg av kandidat og dose

Testing av flere doser og vevssammenhenger kan hjelpe forskere med å finne ut hvilke kandidater som bør utvikles videre, og hvilke doseområder som bør undersøkes klinisk. Vivodyne presenterer menneskevevsplattformen som relevant for hele løpet fra oppdagelse til ADME-/toksisitetsstudier og planlegging av kliniske studier. 13

ADME beskriver hvordan kroppen tar opp, fordeler, bryter ned og skiller ut et legemiddel. Slike analyser er sentrale for å forstå både virkning og risiko.

Mer informativ KI

Gjentatte eksperimenter der en påvirkning kobles til en vevsreaksjon, kan gi KI-systemer treningsdata som knytter en behandling til et biologisk utfall på vevsnivå. På lengre sikt håper Vivodyne at dette kan bidra til en bredere beregningsmodell – en såkalt «world model» – av menneskelig biologi. 8

Det forutsetter at dataene er av høy kvalitet, reproduserbare, varierte og validert av eksterne aktører. Flere eksperimenter er ikke automatisk bedre dersom vevsmodellene ikke representerer relevante pasientgrupper, eller dersom målingene ikke kan forutsi hva som skjer i mennesker.

Kombinasjonsbehandlinger blir en viktig prøve

Kombinasjonsbehandlinger krever at forskere undersøker mer enn én variabel om gangen: hvilke legemidler som kombineres, dosene, rekkefølgen, tidspunktet og vevssammenhengen. En plattform for menneskelig vev kan gjøre det mer praktisk å teste slike kombinasjoner systematisk – både for å finne mulige synergieffekter og for å oppdage giftighet før pasienter eksponeres.

Dette kan være særlig nyttig ved sykdommer der ett enkelt legemiddel bare påvirker en del av en komplisert biologisk prosess. Men også her gjelder den samme begrensningen: Vevseksperimenter kan avdekke samspill i den biologien som er modellert, mens kliniske resultater også avhenger av opptak, fordeling, nedbrytning, immunreaksjoner, samspill mellom organer og variasjon mellom pasienter.

Kort oppsummert

Vivodyne satser på at det neste store fremskrittet innen KI-basert legemiddelutvikling vil komme fra et bedre eksperimentelt grunnlag – ikke bare fra større algoritmer. HIVE er utviklet for å gi dette grunnlaget gjennom kontrollerte eksperimenter i stor skala på 20 typer laboratoriedyrket menneskelig vev, og ved å gjøre resultatene om til strukturerte biologiske data. 117

Tilnærmingen forsøker å løse en reell utfordring i overføringen fra preklinisk forskning til behandling: Modeller som trenes eller testes på forenklede systemer, kan ha problemer med å forutsi hva som skjer i mennesker. Vivodynes tidlige resultater og oppgitte kapasitet er bemerkelsesverdige, men dokumentasjonen er fortsatt i hovedsak selskapets egen.

Den avgjørende testen blir om uavhengig validerte HIVE-forutsigelser faktisk kan gi bedre utvalg av legemiddelkandidater, redusere kliniske feil og produsere KI-modeller som fungerer også utenfor vevstypene og legemidlene de ble trent på.