Hva COMPARE-studien fant om CAR-T-behandling ved behandlingsresistent revmatoid artritt

Resultatene fra COMPARE fase 1 gir et oppmuntrende, men svært tidlig signal for bruk av CD19 CAR-T-behandling ved alvorlig revmatoid artritt (RA). Seks voksne med aktiv, ACPA-positiv sykdom som ikke hadde respondert på flere biologiske eller målrettede behandlinger, fikk lymfodepleterende cellegift etterfulgt av én infusjon av mivocabtagene autoleucel – også kalt miv-cel eller KYV-101. Sykdomsaktiviteten falt betydelig hos alle seks, og tre trengte ikke lenger RA-medisiner ved slutten av den rapporterte observasjonsperioden. 1

Det er et bemerkelsesverdig funn fordi deltakerne hadde en uvanlig vanskelig behandlingsbar sykdom. Det er likevel ikke dokumentasjon på at miv-cel kurerer RA, er tryggere enn dagens behandlinger eller kan erstatte etablert B-cellebehandling.

Kan behandlingen «starte immunforsvaret på nytt»?

Miv-cel er en autolog CAR-T-behandling – det vil si at pasientens egne T-celler brukes – som er utviklet for å angripe CD19, et overflatemolekyl på B-celler. Målet er å fjerne sykdomsrelevante B-celler mer omfattende enn ved vanlig B-celledeplesjon, før immunsystemet bygges opp igjen.

I kohorten ble B-cellene i blodet kraftig redusert etter behandlingen. Da de kom tilbake, besto de ifølge rapportene hovedsakelig av naive B-celler, i stedet for at det gamle B-cellemønsteret bare ble gjenopprettet. Forskerne mener dette kan passe med en immunreset: sykdomsdrivende B-celler fjernes, og immunsystemet reetableres fra mindre modne celler. 35

Antistoffmålingene støtter den biologiske forklaringen. ACPA og ulike typer revmatoidfaktor falt markant, med rapporterte medianreduksjoner på over 90 prosent. I den oppdaterte presentasjonen hadde fire deltakere vedvarende normalisering av ACPA. 335 Dette er forenlig med redusert aktivitet fra antistoffproduserende celler, men viser foreløpig ikke at bortfall av antistoffer pålitelig varsler permanent klinisk remisjon.

Lavere sykdomsaktivitet – og mindre behov for medisiner

Alle de seks deltakerne fikk betydelig lavere RA-aktivitet, med færre ømme og hovne ledd og mindre leddbetennelse. 136 Oppdaterte data beskrev også en ACR70-respons på 66,6 prosent ved uke 36. Det tilsvarer imidlertid bare fire av seks pasienter og bør ikke tolkes som en sikker responsrate for en større RA-befolkning. 836

Tre deltakere var uten RA-medisiner ved slutten av observasjonen. 1 Det gir et interessant proof-of-concept for en engangsbehandling, men studien var liten, åpen og uten kontrollgruppe. Resultatene kan derfor ikke skille effekten av lymfodepleteringen, CAR-T-cellene, endringer i øvrige medisiner og den naturlige variasjonen ved alvorlig RA.

Responsen var heller ikke nødvendigvis lik hos alle eller varig. Minst én deltaker fikk tilbakefall etter en tidligere remisjon. Lengre oppfølging må vise hvor ofte sykdommen kommer tilbake, om måten B-cellene kommer tilbake på kan forutsi tilbakefall, og om pasienter som får tilbakefall trygt kan behandles på nytt.

Tidlige sikkerhetsdata var betryggende – men utilstrekkelige

De rapporterte tidlige sikkerhetsdataene var gode i denne gruppen på seks personer. Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) forekom, men var begrenset til milde eller moderate hendelser: én rapport beskrev fire tilfeller av grad 1 og to av grad 2. 5 Det ble ikke rapportert alvorlig CRS eller nevrologisk toksisitet knyttet til immuncellebehandling, såkalt ICANS, i de tidlige dataene. 338

Dette er betryggende, men ikke konkluderende. Seks pasienter er altfor få til å fastslå risikoen for sjeldne, alvorlige komplikasjoner. Når ingen i en gruppe på seks får alvorlig CRS, er den observerte andelen null, men den reelle risikoen i en større pasientgruppe kan fortsatt være klinisk viktig. Med en enkel 95-prosentberegning kan den sanne risikoen ved null observerte tilfeller fortsatt ligge omtrent mellom 0 og 46 prosent.

Kohorten kan heller ikke si nok om forsinket infeksjonsfare, langvarig B-cellemangel, lave immunglobulinnivåer, svekket vaksinerespons eller andre sene bivirkninger. Slike spørsmål krever lengre oppfølging. Studier av CAR-T-behandling generelt har pekt på infeksjoner som en viktig bekymring etter behandlingen. 21

Langvarig B-celledeplesjon kan i teorien føre til hypogammaglobulinemi – for lave nivåer av antistoffer i blodet – og dermed mer langvarig immunsvekkelse. Det må følges opp med målinger av immunglobuliner, infeksjoner, B-cellereetablering og eventuell behov for ny behandling.

Derfor er rituksimab den viktigste sammenligningen

Neste fase av COMPARE er planlagt som en sammenligning mellom miv-cel og rituksimab, en etablert anti-CD20-behandling som tømmer B-celler. Studien skal ikke bare se på klinisk sykdomsaktivitet, men også på hvor dyp, sammensatt og varig B-celledeplesjonen og gjenoppbyggingen blir. 715

Sammenligningen er viktig fordi rituksimab allerede er et relevant behandlingsalternativ ved antistoffpositiv RA. Tidligere forskning tyder på at seropositive pasienter, inkludert personer med ACPA, ofte har bedre respons på rituksimab enn seronegative pasienter. 2931

Det sentrale spørsmålet er om CD19 CAR-T kan gi en dypere eller mer langvarig remisjon enn anti-CD20-behandling – og om behandlingen kan redusere sykdomsrelaterte autoantistoffer mer fullstendig. Den registrerte studien skal også undersøke ACPA-serokonversjon, definert som et ACPA-nivå under 20 mU/ml ved uke 16. 32

Kan ACPA-serokonversjon gi grunnlag for raskere godkjenning?

Det er for tidlig å si. ACPA-serokonversjon kan bli en nyttig biomarkør dersom fremtidige studier viser en stabil sammenheng mellom normalisering av antistoffnivåene og meningsfull, varig bedring i RA. Men et biomarkørfunn fra en liten tidligstudie vil ikke alene etablere en surrogatmarkør som amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) kan godta, eller være nok til å begrunne en akselerert godkjenning.

COMPARE fase 1 støtter videre utprøving av miv-cel som en mulig engangsbehandling som «nullstiller» B-celler hos personer med svært behandlingsresistent, ACPA-positiv RA. Den mest forsvarlige konklusjonen er smalere: Behandlingen ga et lovende klinisk og immunologisk signal hos seks pasienter, mens de viktigste spørsmålene for pasientene – hvor lenge effekten varer, hvor stor gevinsten er sammenlignet med rituksimab, hvilken langsiktig immunsikkerhet behandlingen har og hvem som responderer best – fortsatt står ubesvart.