BACH2–NRF2 kan åpne en ny vei til fosterhemoglobin

Fosterhemoglobin (HbF) er en hemoglobinform som vanligvis erstattes av voksent hemoglobin etter fødselen. Forskere ved Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute og Broad Institute har pekt ut en mulig, tidligere ukjent BACH2–NRF2-vei som regulator av HbF. Funnet kan gi en ny retning for forskning på sigdcellesykdom og beta-talassemi, men viser ikke at en behandling basert på denne veien er trygg eller virker hos pasienter.49

Fra genetiske forskjeller til et mulig mål

Forskerne undersøkte genetiske forskjeller hos 28 279 personer med ulik genetisk bakgrunn for å se hvilke som hang sammen med HbF-nivåer. Analysen pekte ut BACH2 som en mulig regulator. En rapport om studien beskriver 91 uavhengige genetiske sammenhenger fordelt på 12 områder i genomet.

En variant som var knyttet til høyere HbF, hang også sammen med lavere uttrykk av BACH2. Det ga forskerne en hypotese: Hvis BACH2 vanligvis holder HbF-produksjonen nede, kan mindre aktivitet av BACH2 føre til at HbF øker. Oppfølgende forsøk der forskerne påvirket BACH2, støttet at genet har en funksjonell rolle – ikke bare en statistisk sammenheng med HbF.

Slik kan BACH2 og NRF2 virke sammen

Den foreslåtte forklaringen er at BACH2 fungerer som en brems på genene som lager gammaglobinkjedene i HbF. Når BACH2 reduseres, får NRF2 større tilgang til kromatinet – DNA-et og proteinene det er pakket rundt – og kan bidra til å aktivere HbF-genene.

Modellen kan forklare hvordan arvelige forskjeller som påvirker BACH2, også kan påvirke HbF. Kildene støtter den genetiske sammenhengen og den foreslåtte mekanismen, men gir ikke grunnlag for å beskrive en bestemt analyse av blodstamceller eller hevde at denne veien er prøvd som behandling hos mennesker.

Hvorfor funnet kan være viktig

HbF beskrives som en sunn hemoglobinform som ikke danner sigdceller. Å øke HbF er derfor et etablert behandlingsmål ved sigdcellesykdom og beta-talassemi, sykdommer som er knyttet til mutasjoner som påvirker voksent hemoglobin.34

Godkjente genterapier har brukt BCL11A-sporet for å få kroppen til å lage HbF igjen. BACH2–NRF2 ser ut til å regulere HbF uavhengig av BCL11A.49 Det gjør sporet interessant som en mulig ny innfallsvinkel – enten som et eget forskningsmål eller som noe som kan undersøkes sammen med BCL11A-baserte metoder.

Foreløpig er det likevel ikke vist at det vil gi bedre resultater å kombinere de to sporene. Kildene fastslår heller ikke at det er trygt for blodstamceller å påvirke BACH2.89

Hva forskerne fortsatt må finne ut

Før BACH2–NRF2 kan vurderes som en behandlingsstrategi, må forskningen avklare om effekten kan oppnås pålitelig og over tid, hvordan påvirkning av sporet virker inn på blodstamcellenes funksjon, og om metoden er trygg. Funnene peker på et biologisk interessant spor – ikke på en anbefalt behandling eller dokumentert pasientnytte.8