Hjernen kan bygges fra to adskilte utviklingslinjer

Det voksne menneskehjernen er ett tett sammenkoblet organ, men den kan ha blitt satt sammen fra to separate celleprogrammer helt tidlig i fosterutviklingen. Det er hovedfunnet i en studie ledet fra Stanford Medicine. Forskerne beskriver en Otx2-uttrykkende utviklingslinje som danner forhjernen og mellomhjernen, og en Gbx2-uttrykkende linje som er bestemt til å danne bakhjernen, inkludert hjernestammen. 1

Dette utfordrer ideen om at hele hjernen først starter som én felles tidlig nervecellepopulasjon som deretter gradvis får en forreste eller bakerste identitet.

To cellepopulasjoner allerede under gastrulasjonen

Forskergruppen undersøkte museembryoer under gastrulasjonen, en svært tidlig fase der kroppens grunnplan etableres. De fant en fremre del av nerveektodermen – vevet som skal bli til nervesystemet – merket av genet Otx2. Etterkommerne av disse cellene var bestemt til forhjernen og mellomhjernen.

En bakre populasjon uttrykte i stedet Gbx2 og var forpliktet til å bli bakhjernen. Ifølge Stanford Medicine overlappet de to populasjonene aldri i de tidligste utviklingsstadiene forskerne undersøkte. 1

Poenget er dermed mer enn et kart over senere hjerneområder. Resultatet støtter at de to programmene spesifiseres parallelt fra starten, fremfor at én felles forløpercelle senere deles i en fremre og en bakre retning.

Kromatin ga støtte til at cellene har ulike skjebner

Forskerne så ikke bare på hvilke gener cellene uttrykte, men også på kromatin – måten DNA er pakket og gjort tilgjengelig på i cellen. Kromatintilstanden påvirker hvilke gener en celle faktisk kan ta i bruk.

Den fremre og den bakre nerveektodermen hadde forskjellige kromatinprofiler. I forskernes tolkning styrker dette bildet av to adskilte utviklingsforpliktelser: Otx2- og Gbx2-populasjonene er ikke bare de samme cellene som eventuelt får ulike signaler senere. 1

Tidligere forskning har vist at Otx2 og Gbx2 markerer motstående områder rundt den framtidige grensen mellom mellomhjernen og bakhjernen. Otx2 er nødvendig for utviklingen av for- og mellomhjernen, mens Gbx2 er nødvendig for den fremre delen av bakhjernen. Den nye studien plasserer dette skillet i egne forløperceller på et enda tidligere tidspunkt. 1

Slik endret funnet strategien for stamceller

Oppdagelsen har en praktisk konsekvens for forskning på stamceller. Hvis bakhjernens identitet oppstår gjennom en egen Gbx2-knyttet utviklingsvei, kan det være utilstrekkelig å starte med en forløpercelle av fremre type og forsøke å presse den i bakre retning.

Forskerne ledet i stedet menneskelige pluripotente stamceller gjennom det bakre utviklingsprogrammet. Stanford Medicine opplyser at metoden ga funksjonelle menneskelige motornevroner fra bakhjernen i laboratoriet. Cellene kunne fyre aksjonspotensialer – elektriske nervesignaler – og hadde molekylære kjennetegn knyttet til områder av bakhjernen som styrer blant annet ansikts- og svelgefunksjoner. 1

Kan bli en mer presis modell for sykdom i hjernestammen

Motornevroner i bakhjernen er relevante for sykdommer der svikt i hjernestammen kan påvirke svelging og pust, blant annet spinal muskelatrofi (SMA) og ALS. Celler med riktig regional identitet kan derfor gi forskere et mer treffsikkert system for å undersøke sykdomsmekanismer og hvorfor enkelte nervecelletyper er særlig sårbare.

Dette er ikke en behandling, og funnet beviser heller ikke at laboratoriedyrkede celler gjenskaper alle sider av sykdom. Den umiddelbare verdien er som utviklings- og forskningsmodell: Det kan bli lettere å studere menneskelige nerveceller fra bakhjernens utviklingslinje med riktig identitet og funksjon.

Et mønster som kan være rundt 550 millioner år gammelt

Teamet rapporterte en tilsvarende todelt organisering hos embryoer av kylling og sebrafisk, og hos eikenøttormer – fjerne deuterostome slektninger av virveldyr. På bakgrunn av disse sammenligningene mener forskerne at skillet mellom fremre og bakre nerveprogrammer er evolusjonært svært gammelt, i størrelsesorden 550 millioner år. 1

Det er en slutning basert på fellestrekk i utviklingen hos disse dyrene, ikke en påstand om at moderne hjerner er like. Det som kan være bevart, er den grunnleggende utviklingslogikken: Separate fremre og bakre nerveprogrammer bidrar til ett integrert nervesystem.

Hva «to separate organer» betyr – og ikke betyr

Studien bruker en bevisst spissformulert innramming, men den må forstås presist. Den innebærer ikke at voksne mennesker har to frakoblede hjerner, eller at forhjernen og bakhjernen fungerer uavhengig av hverandre. Hjernens regioner er både anatomisk sammenkoblede og funksjonelt avhengige av hverandre.

Det dokumenterte poenget gjelder utviklingen: Forhjernen/mellomhjernen og bakhjernen ser ut til å oppstå fra to ulike, ikke-overlappende tidlige forløpercellelinjer. Det kan også forklare hvorfor bestemte celletyper fra hjernestammen har vært vanskelige å lage i cellekultur – og hvorfor det er viktig å følge riktig embryonal utviklingsvei. 1