Slik kan svulster dempe T-cellenes angrep med antioksidantproteinet PRDX1

Kreftimmunterapi omtales ofte i forbindelse med sjekkpunkter som PD-1 og PD-L1. Ny forskning peker på en annen mulig fluktmekanisme: Svulster kan endre selve det kjemiske miljøet rundt immuncellene. Ved å skille ut antioksidantproteinet peroksiredoksin-1 (PRDX1) kan kreftceller fjerne reaktive oksygenforbindelser, ofte kalt ROS, som T-cellene trenger i små mengder for å bli aktivert og angripe. Forskerne omtaler dette som et mulig redoks-sjekkpunkt. 13

Mekanismen: Et nødvendig aktiveringssignal forsvinner

ROS er ikke bare skadelige biprodukter fra cellenes stoffskifte. I for store mengder kan de skade celler, men ved lave og nøye regulerte nivåer inngår de også i signaleringen i immunceller. Peroksiredoksiner er antioksidantenzymer som bryter ned hydrogenperoksid og bidrar til å regulere cellenes redoksbalanse. 17

I den nye studien undersøkte forskerne tumorinterstitiell væske – væsken som omgir cellene inne i en svulst – og fant et antioksidantrikt miljø. PRDX1 fra svulsten fjernet ROS lokalt, og reduserte dermed T-cellenes aktivering, formering og evne til å utføre sine effektorfunksjoner. Svulsten trenger altså ikke nødvendigvis å slå av hver enkelt T-celle direkte; den kan redusere et signal cellene trenger for å slå seg på. 13

Det er bakgrunnen for betegnelsen redoks-sjekkpunkt. Mekanismen er prinsipielt forskjellig fra blokkering av PD-1/PD-L1, som virker gjennom hemmende reseptorsignaler. Begge kan likevel ende med samme resultat: en svakere T-cellerespons mot svulsten. 413

Dette viste museforsøkene

Det viktigste grunnlaget så langt er preklinisk forskning. I rapporterte forsøk med mus brukte forskerne CRISPR/Cas9 til å lage kreftceller som ikke kunne produsere PRDX1. Da sank mengden PRDX1 i tumorinterstitiell væske, og T-cellehemmingen ble redusert.

Studien rapporterer at svulster uten PRDX1 ble kontrollert bedre av immunsystemet. I en melanommodell ble PRDX1-manglende svulster avstøtt, og tap av PRDX1 i svulsten gjorde enkelte tidligere behandlingsresistente svulster mottakelige for immunterapi med sjekkpunkthemmere. 13

En separat studie av en betennelsesassosiert modell for tykktarmskreft fant også at utslått Prdx1-gen dempet dannelsen av tykktarmssvulster. Svulstene hadde mer infiltrasjon av CD4+- og CD8+-T-celler og færre CD163+-tumorassosierte makrofager, noe som er forenlig med et mindre immundempende svulstmiljø. 2

Funnene støtter at PRDX1 kan bidra til at svulster unngår immunangrep. De viser imidlertid ikke at alle kreftformer er avhengige av utskilt PRDX1, eller at det vil være trygt og effektivt å blokkere proteinet hos mennesker.

Hva vet vi fra mennesker – og hva vet vi ikke?

Data fra mennesker er interessante, men utgjør ikke klinisk dokumentasjon. Ved tykk- og endetarmskreft er overuttrykk av PRDX1 rapportert å henge sammen med dårligere prognose og mindre T-celleinfiltrasjon. 10 I forskning på leverkreft var bakteriekolonisering i svulsten knyttet til økt PRDX1-uttrykk, lavere CD8+-T-celletoksisitet og svakere effekt av PD-1-blokkering. Hemming av PRDX1 reverserte den rapporterte resistensfenotypen in vivo. 1

Slike sammenhenger gjør PRDX1 til en plausibel biomarkør og et mulig behandlingsmål for videre forskning. Men en korrelasjon i svulstprøver beviser ikke at utskillelse av PRDX1 er den viktigste årsaken til immunflukt hos en enkelt pasient. Det trengs prospektive pasientstudier, farmakologiske studier og kliniske utprøvinger.

Mulige behandlingsstrategier

Funnene peker mot flere muligheter, men alle er foreløpig eksperimentelle:

• Blokkere PRDX1 utenfor kreftcellene. Et antistoff eller annet middel som nøytraliserer PRDX1 i svulstmiljøet, kan i teorien bevare ROS-signalene nær T-cellene.
• Dempe PRDX1 selektivt i kreftcellene. Legemidler eller genetiske metoder rettet mot svulsten kan kanskje redusere immundempingen uten å forstyrre PRDX1 bredt i friskt vev.
• Kombinere PRDX1-retting med PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-blokkering. Musefunnene gjør kombinasjonsbehandling til en logisk hypotese, særlig ved svulster som ikke responderer på vanlige sjekkpunkthemmere. 13
• Utvikle celleterapier som tåler et antioksidantrikt miljø. TCR-T- eller CAR-T-celler kan på sikt kanskje konstrueres slik at de beholder funksjonen i svulster der antioksidanter demper lokale ROS-signaler. Dette er en fornuftig forskningsretning, ikke en etablert behandlingsstrategi.

Den store utfordringen er selektivitet. PRDX1 har viktige funksjoner i normal redokskontroll inne i celler, og musemodeller med Prdx1-mangel har vist både betennelsestilstander og svekket fjerning av røde blodceller. 3 Biologien er dessuten avhengig av sammenhengen: Tidligere arbeid har funnet at PRDX1 kan støtte overlevelse og antitumoraktivitet hos naturlige drepeceller (NK-celler) under oksidativt stress. 7 En systemisk PRDX1-hemmer kan derfor gi toksisitet eller svekke nyttige immunfunksjoner.

Hvorfor dette utfordrer fortellingen om at antioksidanter alltid er bra

Redoks-sjekkpunktmodellen kan bidra til å forklare hvorfor det å senke oksidantnivået ukritisk ikke nødvendigvis hjelper ved kreft. Dersom beskjedne ROS-signaler er nødvendige for T-celleaktivering, kan bred antioksidantaktivitet i svulstmiljøet i teorien dempe immunresponsen – samtidig som den hjelper kreftceller med å tåle oksidativt stress. 1317

Det betyr ikke at alle antioksidanter er skadelige, eller at personer med kreft bør endre bruk av kosttilskudd basert på denne mekanismen alene. Redokseffekter avhenger av stoffet, dosen, administrasjonsformen, tidspunktet, krefttypen og behandlingssituasjonen. En oversikt over preklinisk forskning beskriver for eksempel at høydose vitamin C forsterket anti-PD-1-effekten i en lymfommodell hos mus og forbedret sider ved adoptiv CD8+-T-cellebehandling i mus. 5

Det praktiske poenget er presisjon, ikke et generelt råd om å unngå antioksidanter: I svulstimmunologi er ikke mindre ROS automatisk bedre – og heller ikke mer ROS.

Kort oppsummert

PRDX1 som skilles ut fra svulster kan være en nyoppdaget måte kreft kjemisk demper T-celler på: ved å fjerne de små ROS-signalene immunforsvaret trenger for aktivering. Musefunnene gjør PRDX1 til en interessant kandidat for kombinasjoner med immunterapi, mens data fra menneskelige svulster gir en tidlig begrunnelse for videre undersøkelser. 1013

Foreløpig bør PRDX1 ses som et lovende preklinisk mål – ikke som et validert legemiddelmål ved kreft eller en grunn til å endre kreftbehandling eller bruk av kosttilskudd uten råd fra behandlende lege.