Slik kartla forskere hver eneste nervecelle i en hannflues nervesystem

Et komplett connectome, eller koblingskart, er ikke bare et bilde av en hjerne. Det er et detaljert ledningsdiagram som viser hvilke nerveceller som er koblet sammen. Nå har forskere laget et slikt kart for hele sentralnervesystemet hos én voksen hannlig fruktflue (Drosophila): sentralhjernen, synslappene og den ventrale nerveledningen, fluenes nærmeste parallell til ryggmargen.

Ressursen inneholder 166 691 ferdig kvalitetssikrede nerveceller, 11 691 annoterte celletyper og 125 millioner synaptiske forbindelser. 25

Et sammenhengende kart fra hjerne til bevegelse

Tidligere datasett viste at helhjerneskartlegging av fluer var mulig. Det publiserte koblingskartet av en voksen hunnflues hjerne omfattet 139 255 nerveceller og rundt 50 millioner kjemiske synapser. 7

Det nye hannkartet er større, men den viktigste forskjellen er omfanget: Det inkluderer også den ventrale nerveledningen, samtidig som forbindelsen gjennom fluenes «hals» til hjernen er bevart. Dermed kan forskere følge kretsløp fra sansebearbeiding og høyere hjernesentre til baner som styrer bevegelse og atferd – uten å måtte behandle hjernen og nerveledningen som to atskilte systemer. 2

Slik ble et enormt bildemateriale til et brukbart kart

Arbeidet er resultatet av nær to tiår med forskning ved Janelia Research Campus og samarbeidspartnere, blant dem Google Research, MRC Laboratory of Molecular Biology og University of Cambridge.

Ingen enkeltmetode var nok. Forskerne kombinerte flere trinn:

• Elektronmikroskopi ga bilder med nok detalj til å skille ut nerveceller og synapsene mellom dem. FlyEM-programmet bruker denne teknikken som grunnlag for å kartlegge nerveceller og synapser i fluens nervesystem. 8
• KI-støttet databehandling bidro til å gjøre bildedata om til foreløpige rekonstruksjoner av celler. Dette gjorde et arbeid i denne skalaen håndterlig på en måte ren manuell opptegning ikke ville vært. Google beskriver samarbeidet som et tiårig partnerskap som bruker datakraft og KI til å lage kart over hele hjerner på cellenivå.
• Menneskelig kvalitetssikring og annotering gjorde de maskinelle forslagene til en ferdig vitenskapelig ressurs. Datasettet beskrives som fullt korrekturlest og omfattende annotert – en avgjørende forskjell fra en ukontrollert, automatisk rekonstruksjon. 25
• Merking av celletyper og molekylære kjennetegn gjør ledningsdiagrammet mulig å tolke biologisk. Atlaset inkluderer blant annet annoteringer knyttet til kjønnsbestemmelsesgenene fruitless og doublesex. 5

Kort sagt gjorde KI omfanget gjennomførbart, mens fagfolks kontroll gjorde kartet pålitelig nok til biologiske undersøkelser.

Hva sammenligningen mellom kjønnene kan fortelle

Når et komplett kart av hannens sentralnervesystem kan sammenlignes med det tidligere kartet av hunnens hjerne, kan forskere undersøke forskjeller helt ned på synapsenivå. Studien koblet sammen 7 319 celletyper i sentralhjernen: 7 205 var strukturelt tilsvarende mellom kjønnene, 114 var kjønnsdimorfe, mens 262 var hannspesifikke og 69 hunnspesifikke. 5

Det gjør det mulig å skille mellom to forklaringer som atferdsstudier alene ofte ikke kan avgjøre: En atferd kan skyldes en nervecelletype som bare finnes hos ett kjønn, eller en celletype som finnes hos begge, men er koblet annerledes. Annoteringene av fruitless og doublesex gir dessuten et molekylært utgangspunkt for å studere slike kjønnsdimorfe kretsløp. 56

Fra smak til beslutningen om å spise

Verdien av et kart over hele sentralnervesystemet blir særlig tydelig når det kombineres med funksjonelle forsøk. Forskning som kombinerte helhjernekartet med kalsiumavbildning, fant at mange tidlige smaksresponsive nerveceller i den subøsofageale sonen koder for én bestemt smakskategori. Det gjelder både lokale internevroner og projeksjonsnevroner.

En annen koblingsanalyse viste at andreordens smaksnevroner i stor grad er adskilt etter smakskategori i dette området. Tredjeordens nevroner har derimot bredere utløpere utenfor området og mer overlapping mellom smakskategoriene. Slik organisering kan bidra til å omforme smakssignaler til beslutninger knyttet til matinntak.

En tilhørende rapport beskriver også sporing av smakssignaler videre til motoriske baner som inngår i spising, og peker på mulige ruter som kan forklare forventningsstyrt insulinfrigjøring før næringsstoffene er tatt opp. Dette er en mulig forklaring på kretsløpsnivå, ikke en endelig påvist mekanisme for insulinregulering.

Et veikart, men ikke en snarvei til menneskehjernen

Hannfluens koblingskart gir en praktisk modell for framtidig connectomics: høyoppløselig avbildning, skalerbar automatisk rekonstruksjon, streng kvalitetssikring, standardiserte annoteringer og verktøy som gjør dataene søkbare og gjenbrukbare. Ressursen kan utforskes interaktivt og hentes ut programmatisk. 1

Det betyr ikke at et komplett koblingskart av mus eller mennesker er nært forestående. Større hjerner skaper langt større utfordringer knyttet til vevsvolum, avbildning, rekonstruksjon, lagring, datakraft og kvalitetskontroll. Men flueprosjektet tester arbeidsflyten under realistiske og krevende forhold – særlig i et dyr der anatomi, hjerneaktivitet og atferd kan studeres sammen.

Det varige framskrittet er derfor ikke bare rekordtallet på nerveceller. Det er et kvalitetssikret og søkbart kart som forener hjerne og nerveledning i ett dyr, og som gir forskere et felles grunnlag for å undersøke hvordan koblingene i nervesystemet former kjønnsavhengig atferd, sansevalg og bevegelse. 25