Alvorlige immunreaksjoner stopper flere autoimmune CAR-T-studier

Hva har skjedd?

Novartis og Bristol Myers Squibb har midlertidig stanset eller satt på pause rekrutteringen til flere studier av såkalte autologe CD19-CAR-T-behandlinger mot autoimmune sykdommer. Ved autolog behandling hentes pasientens egne T-celler ut, genmodifiseres slik at de kan angripe CD19-positive B-celler, og føres deretter tilbake til pasienten.

Novartis opplyser at tre pasienter behandlet med rapcabtagene autoleucel – vanligvis kalt rap-cel eller YTB323 – utviklet immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS). Pausen gjelder det autoimmune programmet, blant annet studier innen lupus, systemisk sklerose, myasthenia gravis og multippel sklerose. Selskapets kreftstudier er ikke omfattet av stansen.

BMS har på sin side satt nyrekrutteringen til studier av zolacabtagene autoleucel, eller zola-cel, på pause etter at rutinemessig overvåking avdekket nye inflammatoriske hendelser. Selskapet har omtalt disse som forbigående og reversible. Pausen må samtidig ses i lys av ett tidligere rapportert IEC-HS-tilfelle.

Hva er IEC-HS?

IEC-HS er en forsinket og kraftig overaktivering av immunforsvaret som kan oppstå etter celleterapi. Tilstanden har trekk til felles med makrofagaktiveringssyndrom og hemofagocytisk lymfohistiocytose, ofte forkortet HLH.

Tegnene kan være:

• vedvarende høy feber
• svært høye ferritinverdier, som kan tyde på kraftig betennelsesaktivitet
• lave blodcelletall
• leverpåvirkning
• forstyrret koagulasjon
• i alvorlige tilfeller svikt i flere organer

IEC-HS regnes som potensielt dødelig. Det finnes imidlertid ikke noe pålitelig, offentlig tall for dødelighet i de små autoimmune CAR-T-datasettene som nå er under vurdering. Det sentrale er derfor at reaksjonen kan bli svært alvorlig – ikke at det er dokumentert en bestemt dødsrisiko i noen av de to aktuelle programmene.

Hvorfor kan rask produksjon være relevant?

Novartis’ T-Charge-plattform er utviklet for å korte ned tiden T-cellene dyrkes utenfor kroppen. Målet er å bevare flere mindre differensierte og mindre «utslitte» T-celler. BMS’ NEX-T-plattform har et tilsvarende strategisk mål: raskere produksjon og et produkt med god evne til å dele seg og vokse etter infusjon. 4

Det kan være en fordel. Kraftigere vekst og lengre overlevelse av CAR-T-cellene kan gi mer effektiv tømming av B-celler og potensielt bedre behandlingseffekt. Men den samme biologien kan også tenkes å forsterke cytokin- og betennelsesdrevne reaksjoner.

Dette er likevel bare en mulig mekanistisk forklaring. Ingen av selskapene har offentlig vist at T-Charge eller NEX-T forårsaket IEC-HS-tilfellene. Det er derfor for tidlig å si at rask produksjon er problemet.

Hva skal selskapene undersøke?

Novartis gjennomgår både de enkelte pasienttilfellene og samlede data om sikkerhet, legemiddeleksponering og hvor kraftig CAR-T-cellene formerer seg i kroppen. Hensikten er å finne eventuelle risikofaktorer og tiltak som kan redusere risikoen før selskapet tar stilling til om studiene skal starte opp igjen – og i så fall på hvilke protokollvilkår. Det er ikke offentlig kjent når en eventuell gjenoppstart kan skje.

BMS har frivillig stanset nyrekrutteringen mens selskapet går gjennom hele datamaterialet. Et viktig spørsmål er om de nye, forbigående betennelsesreaksjonene tilhører samme biologiske spektrum som IEC-HS, eller om de representerer en separat og mer håndterbar reaksjon. Det er ikke offentlig dokumentert noen årsakssammenheng mellom hendelsene.

Hvordan står konkurrentene?

Cabaletta Bios rese-cel har i de rapporterte autoimmune studiene hovedsakelig vært forbundet med ingen eller mild cytokinfrigjøringssyndrom, såkalt CRS, og svært få nevrologiske bivirkninger – ICANS. Selskapet har også presentert data som støtter behandling uten innleggelse i sykehus. I en tidlig kohort uten forbehandling ble det rapportert ingen dosebegrensende toksisitet eller ICANS, og ett forbigående tilfelle av grad 1 CRS. 5911

Miltenyi Biomedicines zorpo-cel er blant annet støttet av den publiserte CASTLE-studien. Den rapporterte generelt akseptabel sikkerhet, én dosebegrensende toksisitet i den første fasen og ingen grad 3- eller grad 4-CRS gjennom hele studien. 2

Ingen av disse offentlige datasettene har så langt ført til en tilsvarende bred pause i rekrutteringen på grunn av IEC-HS. Det er positivt, men ikke det samme som at behandlingene er dokumentert sikrere enn rap-cel eller zola-cel. Studiene har ulike pasientgrupper, doser, forbehandlinger, produksjonsprosesser og oppfølgingstider. Sjeldne bivirkninger kan dessuten først bli synlige når langt flere pasienter er behandlet.

Hva skjedde med BMS og Cellares?

BMS’ beslutning om å avslutte samarbeidet med Cellares var en separat sak og hadde ikke sammenheng med sikkerhetsgjennomgangen av zola-cel.

Avtalen, som var verdt opptil 380 millioner dollar, skulle bidra til å øke produksjonen av BMS’ godkjente CAR-T-behandling Breyanzi i USA, EU og Japan. BMS konkluderte senere med at Cellares’ automatiserte Cell Shuttle-plattform ikke kunne oppfylle kravene til kommersiell produksjon av Breyanzi.

Det var dermed et spørsmål om produksjonsplattform, oppskalering og teknisk tilpasning – ikke et offentliggjort pasientsikkerhetssignal knyttet til Breyanzi.

Kort oppsummert

Pausene viser at autoimmune CAR-T-behandlinger fortsatt må følges tett, selv om teknologien kan gi dype og langvarige behandlingseffekter. Det foreligger et alvorlig, men foreløpig ufullstendig forklart signal om immunrelatert toksisitet. Det er ikke grunnlag for å slå fast at raskere produksjon er årsaken, og det finnes heller ikke nok data til å fastslå en bestemt dødelighetsprosent.