Forskerne fant også genetisk variasjon i de samme funksjonelle områdene som er forbundet med sykdom hos mennesker. Det styrker silkeaperens verdi som modellorganisme for forskning på nevrodegenerative sykdommer .

Tidligere kartlegginger av silkeapens genom inneholdt mange manglende eller ufullstendige områder. Det kunne gjøre det vanskelig å avgjøre om en genetisk forskjell faktisk var biologisk viktig, eller bare skyldtes et ufullstendig referansegenom.

Nye varianter av det sentrale Alzheimer-genet PSEN1

Da forskerne kombinerte den komplette DNA-referansen med data om hvilke gener som er aktive i cellene, fant de nye transkriptvarianter – også kalt isoformer – av PSEN1. Disse variantene var ikke synlige i de eldre, mer ufullstendige genomkartene .

PSEN1 er den vanligste kjente årsaken til arvelig Alzheimer med tidlig sykdomsdebut. Det er rapportert mer enn 300 mutasjoner i genet . De nye variantene kan derfor gi forskere en mulighet til å undersøke hvordan alternativ spleising av RNA påvirker utviklingen av nevrodegenerasjon. Hvilken funksjon variantene faktisk har, må likevel undersøkes i videre studier .

Funnene bygger videre på tidligere arbeid der forskere har laget genmodifiserte silkeaper med såkalte knock-in-mutasjoner i PSEN1. Mutasjonene C410Y og A426P ble introdusert med CRISPR/Cas9, og dyrene viste tidlig utvikling av biomarkører knyttet til Alzheimer . Den nye T2T-referansen gir et mer presist grunnlag for å studere disse og andre genetiske varianter.

DNA som flytter på seg mellom kromosomer

Det komplette genomet avdekket også et uventet trekk ved silkeapens arvemateriale: Ribosomalt DNA, eller rDNA, kan utveksles mellom ikke-homologe kromosomer. Det betyr at DNA-områder som vanligvis ligger på forskjellige kromosomer, kan omorganiseres på en dynamisk måte .

Forskerne fant dessuten kjønnsforskjeller i hvordan rDNA er fordelt. Slike mønstre ville vært svært vanskelige, eller umulige, å oppdage med en referanse som har store sekvenshull .

Fra avansert spesialprosjekt til mer tilgjengelig metode

T2T-sekvensering har lenge vært forbundet med store og kostbare forskningsprosjekter. Det nye silkeapegenomet inngår imidlertid i en utvikling som viser at metoden nå kan brukes mer rutinemessig – ikke bare på mennesker, men også på andre arter .

Forbedringer i laboratorieprotokoller, automatisering og dataprogrammer for genomsammensetning har redusert kostnadene sammenlignet med da det første komplette menneskegenomet ble satt sammen .

Hovedforfatter Prajna Hebbar har sagt at rutinemessig T2T-genomikk gjør nye funn enklere og mer sannsynlige. På lengre sikt kan automatiserte arbeidsflyter åpne for at hver person får et komplett genom som sin egen medisinske referanse – til en langt lavere pris enn i dag .

At teknologien kan skaleres, er også vist i et annet prosjekt fra konsortiet. Der ble haplotypeoppløste referansegenomer laget for seks apearter, med totalt 215 kromosomer sekvensert komplett fra telomer til telomer .

Hva betyr dette for Alzheimer-forskningen?

Vanlig silkeape brukes allerede som modell i forskning på Alzheimer, Parkinson og andre sykdommer fordi mange av genene som er involvert i menneskelig kognitiv svikt, også finnes hos silkeaper .

Den nye genomreferansen gjør det mulig å undersøke disse genene med langt høyere presisjon. Den kan dermed hjelpe forskere med å oppdage tidligere oversette genetiske trekk, forstå sykdomsmekanismer og utvikle bedre modeller for fremtidige behandlinger .

Det betyr ikke at et nytt legemiddel er rett rundt hjørnet. Men et komplett genom fjerner et viktig hinder: Forskere får nå et mer nøyaktig kart å arbeide etter, både når de studerer silkeaper som sykdomsmodell og når de sammenligner genetiske prosesser på tvers av arter.

Forskerne fant også genetisk variasjon i de samme funksjonelle områdene som er forbundet med sykdom hos mennesker. Det styrker silkeaperens verdi som modellorganisme for forskning på nevrodegenerative sykdommer .

Tidligere kartlegginger av silkeapens genom inneholdt mange manglende eller ufullstendige områder. Det kunne gjøre det vanskelig å avgjøre om en genetisk forskjell faktisk var biologisk viktig, eller bare skyldtes et ufullstendig referansegenom.

Nye varianter av det sentrale Alzheimer-genet PSEN1

Da forskerne kombinerte den komplette DNA-referansen med data om hvilke gener som er aktive i cellene, fant de nye transkriptvarianter – også kalt isoformer – av PSEN1. Disse variantene var ikke synlige i de eldre, mer ufullstendige genomkartene .

PSEN1 er den vanligste kjente årsaken til arvelig Alzheimer med tidlig sykdomsdebut. Det er rapportert mer enn 300 mutasjoner i genet . De nye variantene kan derfor gi forskere en mulighet til å undersøke hvordan alternativ spleising av RNA påvirker utviklingen av nevrodegenerasjon. Hvilken funksjon variantene faktisk har, må likevel undersøkes i videre studier .

Funnene bygger videre på tidligere arbeid der forskere har laget genmodifiserte silkeaper med såkalte knock-in-mutasjoner i PSEN1. Mutasjonene C410Y og A426P ble introdusert med CRISPR/Cas9, og dyrene viste tidlig utvikling av biomarkører knyttet til Alzheimer . Den nye T2T-referansen gir et mer presist grunnlag for å studere disse og andre genetiske varianter.

DNA som flytter på seg mellom kromosomer

Det komplette genomet avdekket også et uventet trekk ved silkeapens arvemateriale: Ribosomalt DNA, eller rDNA, kan utveksles mellom ikke-homologe kromosomer. Det betyr at DNA-områder som vanligvis ligger på forskjellige kromosomer, kan omorganiseres på en dynamisk måte .

Forskerne fant dessuten kjønnsforskjeller i hvordan rDNA er fordelt. Slike mønstre ville vært svært vanskelige, eller umulige, å oppdage med en referanse som har store sekvenshull .

Fra avansert spesialprosjekt til mer tilgjengelig metode

T2T-sekvensering har lenge vært forbundet med store og kostbare forskningsprosjekter. Det nye silkeapegenomet inngår imidlertid i en utvikling som viser at metoden nå kan brukes mer rutinemessig – ikke bare på mennesker, men også på andre arter .

Forbedringer i laboratorieprotokoller, automatisering og dataprogrammer for genomsammensetning har redusert kostnadene sammenlignet med da det første komplette menneskegenomet ble satt sammen .

Hovedforfatter Prajna Hebbar har sagt at rutinemessig T2T-genomikk gjør nye funn enklere og mer sannsynlige. På lengre sikt kan automatiserte arbeidsflyter åpne for at hver person får et komplett genom som sin egen medisinske referanse – til en langt lavere pris enn i dag .

At teknologien kan skaleres, er også vist i et annet prosjekt fra konsortiet. Der ble haplotypeoppløste referansegenomer laget for seks apearter, med totalt 215 kromosomer sekvensert komplett fra telomer til telomer .

Hva betyr dette for Alzheimer-forskningen?

Vanlig silkeape brukes allerede som modell i forskning på Alzheimer, Parkinson og andre sykdommer fordi mange av genene som er involvert i menneskelig kognitiv svikt, også finnes hos silkeaper .

Den nye genomreferansen gjør det mulig å undersøke disse genene med langt høyere presisjon. Den kan dermed hjelpe forskere med å oppdage tidligere oversette genetiske trekk, forstå sykdomsmekanismer og utvikle bedre modeller for fremtidige behandlinger .

Det betyr ikke at et nytt legemiddel er rett rundt hjørnet. Men et komplett genom fjerner et viktig hinder: Forskere får nå et mer nøyaktig kart å arbeide etter, både når de studerer silkeaper som sykdomsmodell og når de sammenligner genetiske prosesser på tvers av arter.