Arvelige gener påvirker kreftrisiko mer enn antatt

Samme kreftfremkallende stoff – ulike svulster

Forskergruppen, som blant annet omfattet professor Duncan Odom ved CRUK Cambridge Institute og DKFZ, Dr. Sarah Aitken ved Yale School of Medicine og professor Martin Taylor ved University of Edinburgh, utformet forsøket for å redusere forstyrrende forskjeller i miljø og livsstil .

• Forskerne brukte fire genetisk forskjellige musestammer, med en variasjon som skulle gjenspeile noe av mangfoldet man finner i menneskelige befolkninger .
• Alle musene fikk én og samme dose av leverkreftfremkallende dietylnitrosamin (DEN), da de var 15 dager gamle og under identiske, kontrollerte forhold . DEN er et kjemisk stoff som finnes i tobakksrøyk og enkelte bearbeidede matvarer, og som kan skade DNA i leverceller .
• Forskerne analyserte arvematerialet i nesten 600 svulster og rekonstruerte hvordan svulstene hadde utviklet seg fra den første kreftfremkallende mutasjonen .

På tvers av musestammene oppsto det nesten alltid en såkalt drivermutasjon som aktiverte den samme signalveien, MAPK. Men den arvelige genetiske bakgrunnen påvirket hvordan andre kreftrelaterte signalveier ble endret. I noen musestammer var det også langt vanligere at hele genomet ble doblet – altså at cellene fikk dobbelt sett kromosomer – enn i andre .

«Kreft oppstår ikke helt tilfeldig. Selv om svulster ofte ender ved det samme biologiske målet, bestemmes veien dit av individets genetiske bakgrunn», sa professor Odom .

Gener og miljø virker sammen

Kreft oppstår når DNA samler opp mutasjoner som kan få celler til å vokse ukontrollert . Eksponeringer som tobakksrøyk, sollys og enkelte kjemikalier påvirker hvor mye DNA-skade som oppstår. Arvelige genetiske forskjeller kan samtidig påvirke hvor effektivt skaden repareres, hvor mange mutasjoner som blir værende, og hvordan cellene reagerer på dem .

Noen arvelige genforandringer gir høy risiko for bestemte kreftformer. Det gjelder blant annet forandringer i tumorsuppressorgener, onkogener og gener som lager proteiner involvert i DNA-reparasjon . Slike sjeldne genforandringer forklarer imidlertid bare en mindre del av alle krefttilfeller .

For de fleste handler risikoen snarere om summen av vanlige genetiske variasjoner i mange deler av arvematerialet. Disse variasjonene kan gi et spekter av større eller mindre sårbarhet hos personer som utsettes for de samme kreftfremkallende stoffene . Selv personer som har arvet en kjent kreftdisponerende genforandring, får dessuten risikoen påvirket av andre gener og miljøfaktorer .

Det er viktig å skille mellom å arve økt risiko og å arve selve kreften. Kreft kan ikke overføres direkte fra foreldre til barn, men en genetisk variant som øker risikoen, kan arves .

Hva sier studien om røykere og ikke-røykere?

Forskerne bruker nettopp forskjellen mellom røykere og ikke-røykere for å illustrere spørsmålet: «Ikke alle som utsettes for de samme miljømessige risikofaktorene, utvikler kreft. De fleste røykere får ikke lungekreft – og enkelte ikke-røykere får lungekreft. Årsaken er nesten helt sikkert knyttet til vår arvelige genetiske sammensetning» .

Tidligere studier av mennesker har hatt vansker med å dokumentere denne årsakssammenhengen direkte. Røykere og ikke-røykere skiller seg ofte fra hverandre på flere områder, blant annet når det gjelder livsstil, miljø og samlet eksponering. Da blir det vanskelig å vite hvor mye som skyldes genetikk, og hvor mye som skyldes andre forskjeller .

I museforsøket var derimot dosen, tidspunktet og forsøksmiljøet det samme. Det gir direkte eksperimentell støtte for at genetisk bakgrunn alene kan påvirke hvor mottakelig en organisme er for svulstdannelse, hvilke mutasjoner som oppstår, og hvordan svulsten utvikler seg . Dette betyr ikke at røyking er ufarlig, eller at gener alene avgjør hvem som får kreft. Det viser at risikoen formes av et samspill mellom arv og miljø.

Mulige følger for screening og behandling

Forskerne mener funnene kan få betydning for både kreftscreening og presisjonsmedisin .

Mer individuell risikovurdering: I fremtiden kan genetisk bakgrunn bli en viktigere del av vurderingen av hvem som bør undersøkes tidligere eller oftere. Det vil i så fall komme i tillegg til etablerte risikofaktorer og må bygge på dokumentasjon fra studier av mennesker.

Mer persontilpasset behandling: Studien antyder at pasienters arvelige genetikk kan påvirke hvordan de reagerer på behandlinger som skader DNA, blant annet cellegift og strålebehandling . Hvis genetisk bakgrunn påvirker både mutasjonsprosesser og signalveiene som driver svulsten, kan samme behandling virke ulikt hos pasienter med forskjellig arvemateriale.

Større genetisk mangfold i forskningen: At genetisk variasjon mellom mus ga tydelig forskjellige kreftforløp, understreker behovet for at kreftforskning og kliniske studier inkluderer mennesker med ulik genetisk bakgrunn . Det kan gjøre resultatene mer representative og bidra til bedre tilpassede behandlinger.

«Hvis genetisk bakgrunn påvirker både kreftrisiko og svulstens evolusjon, må vi tenke nøye gjennom hvordan vi screener for kreft, og hvordan vi behandler mennesker med ulik genetisk bakgrunn», oppsummerte førsteforfatter Sarah Aitken .

Studien gir dermed ikke et enkelt svar på hvem som vil få kreft. Den viser heller at den samme DNA-skaden kan sette i gang svært ulike biologiske forløp – og at noe av forklaringen ligger i genene vi har med oss fra fødselen.