Alzheimers sykdom forstyrrer DNAets 3D-folding i hjerneceller

Sentrale funn:

• Færre kortdistanse-DNA-kontakter, flere langdistansekontakter på tvers av flere typer hjerneceller.
• Større sammenblanding var assosiert med redusert genuttrykk, spesielt i neuronale og synaptiske genprogrammer.
• Omorganiseringen var knyttet til svekkede kontakter mellom gener og deres regulatoriske elementer .

Mønsteret: «Økt kompartment-blanding»

Teamet laget begrepet «økt kompartment-blanding» for å beskrive forstyrrelsen de observerte. Dette mønsteret – preget av sammenblanding av aktive og inaktive genomnabolag – var til stede i flere celletyper i Alzheimer-hjerner, og graden av sammenblanding korrelerte med alvorlighetsgraden av tap av genuttrykk .

Teknologien: GAGE-seq

For å se dette fenomenet på enkeltcellenivå, brukte forskerne en ny teknologi kalt GAGE-seq (Genome Architecture and Gene Expression sequencing). Denne enkeltcellemetoden måler samtidig to ting i samme celle:

1. Genuttrykk (transkriptomet) – hvilke gener som er slått på.
2. 3D-genomkontakter (kromatinkonformasjon) – hvordan DNA er romlig foldet.

Teamet integrerte også disse målingene med romlige transkriptomkart av intakt hjernevev, slik at de kunne se hvor i hjernen disse endringene oppstår .

AI-verktøyet: Hicformer

I tillegg til den eksperimentelle oppdagelsen, bygde forskerne et beregningsverktøy for å utforske hvordan strukturelle genomendringer endrer genregulering. De utviklet Hicformer, en dyp læring (deep learning) AI-modell som analyserer:

• DNA-sekvens
• Brede genomfoldingsegenskaper
• Lokale 3D-kontaktkart

Hicformer kan predikere cellespesifikk genaktivitet fra disse inputene. Forskerne beskrev det som en beregningsmessig testbenk for å forstå hvordan 3D-genomendringer kan drive feilregulering av gener ved Alzheimers .

Hvorfor dette er viktig

Denne studien gir det første enkeltcelleblikket på hvordan Alzheimers sykdom omformer den fysiske arkitekturen til genomet inne i hjerneceller. Fordi 3D-foldingen av DNA direkte kontrollerer hvilke gener som uttrykkes, tilbyr oppdagelsen av «kompartment-blanding» en ny molekylær linse på sykdommen. Funnene kan tjene som et veikart for å identifisere terapeutiske mål som gjenoppretter riktig genomorganisering og genuttrykk i berørte nevroner .