Karyoptose: Nyoppdaget celledødsmekanisme i hjernen ved Alzheimers og frontotemporal demens

• Initiering i kjernen, ikke cytoplasma: Ved karyoptose skrumper og løses cellekjernen opp først, i motsetning til apoptose eller nekroptose, som involverer forskjellige initierende hendelser i cytoplasmaet .
• Unik molekylær utløser: Prosessen drives av giftig proteinakkumulering som destabiliserer kjernemembranen, og den forklares ikke fullt ut av kjente programmerte celledødsveier .
• Tidligere feiltilskrevet nevrontap: Forskerne bemerker at andre veier ikke forklarer det massive nevrontapet som sees ved demens, mens markører for karyoptose er rikelig til stede i affiserte hjerner .

Begrepet "karyoptose" kommer fra de greske ordene karyon (kjerne) og ptosis (fall), noe som gjenspeiler dens opprinnelse i cellekjernen .

Prosentandel av celler i frontal cortex med karyoptose-markører

Ved å bruke beregningsbasert enkeltcelleanalyse av over 3000 hjerneceller fra 28 pasienter, fant forskerne at 35 % av nervecellene i frontal cortex hos Alzheimers-pasienter viste aktive markører for karyoptose, sammenlignet med kun 15 % hos friske, eldre kontrollpersoner . Denne mer enn doblingen av karyoptose-positive celler i syke hjerner tyder på at mekanismen spiller en betydelig rolle i det karakteristiske nevrontapet ved Alzheimers.

Den molekylære veien og et lovende terapeutisk mål

Forskergruppen kartla hele den molekylære kaskaden som fører til karyoptose, og identifiserte en spesifikk protein–protein-interaksjon som kan målrettes av fremtidige legemidler :

1. Utløser: Veien begynner med at giftige intracellulære proteinansamlinger akkumuleres inne i nerveceller, og utløser ustabilitet i kjernemembranen .
2. Viktig molekylært knutepunkt: Enzymet p38 MAP kinase interagerer med det strukturelle kjerne-proteinet LaminB1; denne interaksjonen er nødvendig for kjernenedbrytningen som definerer karyoptose .
3. Eksperimentell validering: Ved å introdusere målrettede forbindelser som blokkerer p38–LaminB1-interaksjonen i rottehjerneceller i kultur, reduserte forskerne karyoptose-markører og forhindret nedbrytning av cellekjernen .

p38–LaminB1-interaksjonen anses derfor som et lovende terapeutisk mål for å bremse eller forhindre nevrontap ved demens . Dr. Manolis Fanto og Dr. Rebecca Casterton, som ledet forskningen, beskrev studien som "kulminasjonen av en 10 år lang reise ved King's" .

Hva Alzheimer's Research UK sa

Dr. Sara Rodrigues, Senior Research Manager ved Alzheimer's Research UK (som delvis finansierte studien), uttalte: "Identifiseringen av karyoptose er et avgjørende skritt mot å finne mål for behandlinger som kan stoppe eller bremse celledød. Det kan bidra til å utvide vinduet for terapier som angriper de underliggende årsakene til sykdommen, og bringer oss nærmere en kur for demens" . Veldedighetsorganisasjonen bemerket også at oppdagelsen "kan hjelpe forskere med å identifisere nye behandlingsmål og bringe oss nærmere effektive terapier" .

Hva dette betyr for fremtidige behandlinger

Oppdagelsen av karyoptose gir et nytt rammeverk for å forstå hvordan nerveceller dør ved Alzheimers sykdom og FTD. Fordi p38–LaminB1-interaksjonen er et mål som kan påvirkes med legemidler, kan legemiddelselskaper potensielt utvikle såkalte småmolekylhemmere som blokkerer denne interaksjonen, bevarer nerveceller og bremser sykdomsprogresjonen. Forskningen er imidlertid fortsatt på et tidlig stadium – blokkeringsforsøkene ble utført i rottehjerneceller i kultur, og det kreves mye mer arbeid for å oversette disse funnene til sikre og effektive terapier for mennesker .