Rentosertib gaat naar fase III bij idiopathische longfibrose

Rentosertib — ook bekend als ISM001-055 of INS018_055 — wordt nu in een cruciale fase III-studie onderzocht bij idiopathische pulmonale fibrose (IPF), in het Nederlands doorgaans idiopathische longfibrose. Volgens ontwikkelaar Insilico Medicine is dit de eerste kandidaat waarvan generatieve AI zowel hielp bij het vinden van het biologische doelwit als bij het ontwerpen van het kleine molecuul, die deze ontwikkelingsfase bereikt. Dat is een belangrijke mijlpaal voor AI-ondersteunde geneesmiddelontwikkeling, maar nog geen bewijs dat het middel werkt of zal worden goedgekeurd. 32732

Eerste patiënt behandeld in GENESIS-IPF-3

Insilico meldde in september 2026 dat de eerste patiënt was ingeschreven en gedoseerd in de GENESIS-IPF-3-studie in het Peking Union Medical College Hospital. Ook het Shanghai Pulmonary Hospital schreef die dag zijn eerste patiënt in. De registratienummers van de studie zijn NCT07687459 en CTR20262475. 34

GENESIS-IPF-3 is een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen in China. Er moeten 320 volwassenen met IPF deelnemen, verdeeld over 47 centra, met een follow-up van 52 weken. Het belangrijkste werkzaamheidseindpunt is de jaarlijkse snelheid waarmee de geforceerde vitale capaciteit (FVC) afneemt. FVC is een gangbare maat voor hoeveel lucht iemand na maximale inademing krachtig kan uitblazen, en daarmee voor de longfunctie bij IPF. 46

Opzet en duur zijn wezenlijk: een grotere, geblindeerde vergelijking over een jaar moet uitwijzen of het eerdere signaal standhoudt en of de veiligheid over een klinisch relevante periode aanvaardbaar blijft.

Doelwit TNIK en de rol van AI

Rentosertib is een oraal klein-molecuulremmer van TNIK, voluit TRAF2- and NCK-interacting kinase. Een artikel uit 2024 in Nature Biotechnology beschreef hoe Insilico's generatieve-AI-aanpak TNIK-remming naar voren bracht als mogelijke strategie tegen fibrose en hielp bij de ontwikkeling van INS018_055. Het artikel rapporteerde selectieve antifibrotische activiteit in muis- en ratmodellen, plus gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid uit fase I. 27

De nuance is belangrijk. AI kan helpen om doelwitten te prioriteren en kandidaatstoffen te ontwerpen of te optimaliseren. Of een kandidaat uiteindelijk een geneesmiddel wordt, blijkt echter uit laboratoriumonderzoek, productie, toxicologisch onderzoek en vooral klinische studies bij mensen. Niet de ontwerpmethode, maar GENESIS-IPF-3 moet aantonen of rentosertib klinische waarde heeft voor mensen met IPF.

Het fase IIa-signaal: hoopgevend, maar nog beperkt

De gerandomiseerde fase IIa-studie duurde 12 weken. In de groep die 60 mg eenmaal daags kreeg, was de gemiddelde verandering in FVC ten opzichte van de uitgangswaarde +98,4 mL. In de placebogroep was dat −20,3 mL. De 60mg-groep telde 18 deelnemers en de placebogroep 17. 2649

De uitkomsten waren voldoende bemoedigend om een cruciaal ontwikkelingsprogramma te rechtvaardigen, maar vragen om terughoudendheid:

• de studie duurde slechts 12 weken, niet een jaar;
• elke doseringsgroep was klein;
• een verschil in gemiddelde FVC over die periode bewijst niet dat het effect aanhoudt, de overleving verbetert of beter is dan bestaande IPF-behandelingen.

De fase IIa-publicatie omschreef het onderzoek als een gerandomiseerde, placebogecontroleerde beoordeling van veiligheid en werkzaamheid. Het fase III-eindpunt biedt een zwaardere toets van de bevinding over longfunctie. 2649

Wie leidt het onderzoek?

Professor Zuojun Xu van het Peking Union Medical College Hospital, onderdeel van de Chinese Academy of Medical Sciences, is hoofdonderzoeker van GENESIS-IPF-3. Insilico noemt academielid Nanshan Zhong en Chang Chen, president van het Shanghai Pulmonary Hospital, als mede-hoofdonderzoekers. 11

Xu stelde dat TNIK een door AI aangewezen doelwit is dat niet eerder met fibrose in verband was gebracht. Hij omschreef de grotere fase III-studie als de test voor de voorlopige fase IIa-bevindingen. 50

Status bij toezichthouders en een inhalatievariant

Rentosertib kreeg in februari 2023 van de Amerikaanse FDA de Orphan Drug Designation voor IPF en werd in mei 2025 opgenomen in China's lijst voor Breakthrough Therapy Designation. Zulke aanwijzingen kunnen de ontwikkeling en het contact met toezichthouders ondersteunen, maar bewijzen geen werkzaamheid en bieden geen garantie op toelating. 47

Insilico ontwikkelt daarnaast een inhalatie-oplossing met rentosertib. Het Chinese Center for Drug Evaluation keurde in 2026 de aanvraag voor onderzoek met dit middel bij mensen goed. Daardoor kan de inhalatievariant klinisch worden ontwikkeld, los van de orale fase III-studie. 41

Waar moet nu op worden gelet?

De ontwikkeling van rentosertib is een opvallende test voor de vraag of een programma dat met generatieve AI is opgebouwd, ook in een laat klinisch stadium succes kan boeken. De directe vragen zijn evenwel klassiek: laat GENESIS-IPF-3 over 52 weken een overtuigende vermindering van de jaarlijkse FVC-daling zien, en gebeurt dat met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel?

Een voorspelling over het moment van mogelijke toelating blijft voorwaardelijk. Daarvoor zijn tijdige inclusie en follow-up nodig, positieve resultaten uit de cruciale studie, een toereikend veiligheidsdossier, overeenstemming met toezichthouders en een productieketen die klaar is voor opschaling. Voorlopig is rentosertib een onderzoeksmiddel in fase III, geen goedgekeurde behandeling. 34