Wat de COMPARE-studie zegt over CAR-T bij moeilijk behandelbare reumatoïde artritis

De eerste resultaten van de COMPARE-fase 1 wijzen op een interessant, maar nog zeer vroeg signaal voor CD19 CAR-T-celtherapie bij ernstige reumatoïde artritis (RA). Zes volwassenen met actieve, ACPA-positieve ziekte — waarbij ACPA staat voor antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten — hadden onvoldoende gereageerd op meerdere biologische of doelgerichte behandelingen. Na voorbereidende lymfodepletie kregen zij één infuus met mivocabtagene autoleucel, kortweg miv-cel of KYV-101. Bij alle zes nam de ziekteactiviteit aanzienlijk af; drie hadden aan het einde van de gerapporteerde observatieperiode geen RA-medicatie meer nodig. 1

Dat is opvallend omdat het om een uitzonderlijk moeilijk behandelbare groep ging. Toch bewijst deze kleine studie niet dat miv-cel RA geneest, veiliger is dan bestaande therapieën of klaar is om de huidige behandeling met B-celremmers te vervangen.

Hoe zou een ‘immuunreset’ kunnen werken?

Miv-cel is een autologe, volledig humane CAR-T-therapie die zich richt op CD19, een eiwit op B-cellen. De eigen T-cellen van de patiënt worden daarbij genetisch aangepast om CD19-dragende B-cellen op te sporen en aan te vallen. Het doel is om ziekteveroorzakende B-cellen grondiger te verwijderen dan met conventionele B-celdepletie, waarna het immuunsysteem zich opnieuw opbouwt.

In de COMPARE-groep verdwenen de perifere B-cellen vrijwel volledig. Toen ze terugkeerden, bestonden ze volgens de onderzoekers vooral uit naïeve B-cellen — nog niet gespecialiseerde cellen — en niet simpelweg uit een kopie van het eerdere B-celrepertoire. Dat patroon past bij de hypothese van een immuunreset: mogelijk worden schadelijke B-celpopulaties verwijderd en ontstaat daarna een nieuw repertoire uit minder uitgerijpte cellen. 35

Ook de antistofmetingen ondersteunen die biologische verklaring. ACPA en verschillende typen reumafactor daalden sterk, met een gerapporteerde mediane afname van meer dan 90 procent. Bij vier deelnemers bleef ACPA genormaliseerd in de bijgewerkte presentatie. 335 Dat wijst op minder activiteit van antistofproducerende, auto-immuungerelateerde cellen. Het laat nog niet zien dat het verdwijnen van deze antistoffen een blijvende klinische remissie voorspelt.

Minder gewrichtsontsteking en minder medicatie

Alle zes deelnemers hadden een duidelijke afname van de RA-activiteit, met minder pijnlijke en gezwollen gewrichten en minder gewrichtsontsteking. 136 In de bijgewerkte gegevens voldeed 66,6 procent aan de ACR70-responscriteria in week 36. Dat percentage komt neer op vier van de zes deelnemers en mag daarom niet worden geïnterpreteerd als een betrouwbare responskans voor een grotere RA-populatie. 836

Drie deelnemers waren aan het einde van de observatieperiode medicatievrij voor RA. 1 Dat is een belangrijk proof-of-concept voor een eenmalige behandeling, maar de studie was klein, niet geblindeerd en had geen controlegroep. Daardoor is niet vast te stellen welk deel van het effect afkomstig was van de lymfodepletie, de CAR-T-cellen, wijzigingen in andere medicatie of natuurlijke schommelingen in ernstige RA.

De respons lijkt bovendien niet bij iedereen hetzelfde en hoeft niet blijvend te zijn. Er is langere follow-up nodig om te bepalen hoe vaak de ziekte terugkeert, of de manier waarop B-cellen terugkomen een terugval voorspelt en of herbehandeling veilig en effectief kan zijn.

Veiligheid: geruststellend, maar nog geen zekerheid

In deze groep waren de vroege veiligheidsresultaten gunstig. Alle zes deelnemers kregen een cytokine-release-syndroom (CRS), maar dit bleef beperkt tot graad 1 of 2: vier gevallen waren graad 1 en twee graad 2. 5 Er werd in de vroege gegevens geen ernstige CRS en geen immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) gemeld. 338

Dat is bemoedigend, maar zes mensen volstaan niet om zeldzame, ernstige bijwerkingen uit te sluiten. Ook laat deze groep nog geen betrouwbare uitspraak toe over infecties op langere termijn, langdurige B-celdepletie, lage immunoglobulinespiegels, verminderde vaccinresponsen of andere late gevolgen. Bij CAR-T-therapieën in het algemeen zijn infecties een belangrijk aandachtspunt na de behandeling. 21

De mogelijke langetermijnrisico’s zijn extra relevant omdat een diepe en langdurige B-celdepletie kan leiden tot hypogammaglobulinemie — een tekort aan antistoffen — en daardoor tot een langduriger verminderde afweer. Hiervoor zijn langdurige controles van immunoglobulines, infecties en B-celherstel nodig.

Waarom rituximab de belangrijkste vergelijking is

De volgende fase van COMPARE vergelijkt miv-cel met rituximab, een gevestigde behandeling die B-cellen via CD20 verwijdert. De studie kijkt niet alleen naar de klinische ziekteactiviteit, maar ook naar de diepte, samenstelling en duur van de B-celdepletie en het herstel daarna. 715

Rituximab is een relevante actieve vergelijking voor ACPA-positieve RA. Eerder onderzoek wijst erop dat seropositieve patiënten — onder wie mensen met ACPA — doorgaans sterker op rituximab reageren dan seronegatieve patiënten. 2931

De centrale vraag is daarom of CD19 CAR-T-cellen een diepere of langdurigere remissie kunnen veroorzaken dan anti-CD20-therapie, en of ze ziektegerelateerde auto-antilichamen vollediger kunnen laten verdwijnen. In de geregistreerde studie is ook ACPA-seroconversie een uitkomstmaat: daarbij daalt de ACPA-waarde tot onder 20 mU/ml in week 16. 32

Kan ACPA-seroconversie leiden tot versnelde goedkeuring?

Voorlopig niet. ACPA-seroconversie kan een nuttige biomarker worden als toekomstige studies aantonen dat normalisering van ACPA consequent samenhangt met een betekenisvolle en blijvende verbetering van de RA. Een biomarkeruitkomst uit zo’n kleine vroege studie is op zichzelf echter onvoldoende om een door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA geaccepteerde surrogaatuitkomst vast te stellen of versnelde goedkeuring te rechtvaardigen.

De COMPARE-fase 1 ondersteunt vooral verder onderzoek naar miv-cel als mogelijke eenmalige B-cel-resetbehandeling voor uitzonderlijk moeilijk behandelbare, ACPA-positieve RA. De meest verdedigbare conclusie is bescheidener: bij zes deelnemers ontstond een hoopgevend klinisch en immunologisch signaal. De vragen die voor patiënten het belangrijkst zijn — hoe lang het effect duurt, hoe groot het voordeel ten opzichte van rituximab is, wat de langetermijnrisico’s zijn en wie het meest waarschijnlijk reageert — zijn nog niet beantwoord.