Kan een nieuw ontdekt genennetwerk helpen foetaal hemoglobine te verhogen?

Foetaal hemoglobine (HbF) is de vorm van hemoglobine die normaal gesproken na de geboorte plaatsmaakt voor volwassen hemoglobine. Onderzoekers van onder meer Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute en het Broad Institute hebben aanwijzingen gevonden dat ook de route BACH2–NRF2 de hoeveelheid HbF helpt regelen. Dat maakt deze route interessant voor toekomstig onderzoek naar sikkelcelziekte en bèta-thalassemie. Het onderzoek toont echter niet aan dat een behandeling op basis hiervan veilig of werkzaam is bij patiënten.49

Hoe kwam BACH2 in beeld?

De onderzoekers zochten in genetische gegevens van 28.279 mensen met verschillende achtergronden naar varianten die samenhangen met HbF-niveaus. De analyse bracht meerdere gebieden in het DNA in verband met HbF en wees BACH2 aan als mogelijke regelaar. In een rapport van het onderzoek worden 91 onafhankelijk samenhangende genetische verbanden in 12 gebieden van het genoom beschreven.

Een variant die samenhing met hogere HbF-niveaus bleek ook samen te hangen met een lagere activiteit van BACH2. Dat gaf onderzoekers een toetsbare hypothese: als BACH2 de aanmaak van HbF afremt, zou minder BACH2 die aanmaak kunnen bevorderen. Vervolgexperimenten waarin de werking van BACH2 werd beïnvloed, ondersteunden die rol.

Wat doet de BACH2–NRF2-route mogelijk?

Volgens het voorgestelde mechanisme werkt BACH2 als een rem op genen die de gamma-globineketens van HbF aanmaken. Wanneer BACH2 minder actief is, kan NRF2 zich sterker aan het chromatine binden — het DNA met de bijbehorende eiwitten — en de activiteit van die HbF-producerende genen ondersteunen.

Dit mechanisme kan helpen verklaren hoe erfelijke verschillen die BACH2 beïnvloeden, samenhangen met HbF-niveaus. De beschikbare informatie ondersteunt de genetische samenhang en het voorgestelde mechanisme. Ze biedt geen grond om te stellen dat de route al als behandeling bij mensen is getest of gevalideerd.

Waarom is dit relevant voor bloedaandoeningen?

HbF wordt beschreven als een gezonde vorm van hemoglobine die niet sikkelvormig wordt. Het verhogen van HbF is daarom een behandeldoel bij sikkelcelziekte en bèta-thalassemie, aandoeningen waarbij mutaties de volwassen vorm van hemoglobine aantasten.34

Bestaande gentherapieën kunnen HbF opnieuw activeren door in te grijpen op BCL11A. De BACH2–NRF2-route lijkt HbF onafhankelijk van BCL11A te regelen.49 Dat maakt haar een mogelijke aanvullende onderzoekslijn: onderzoekers kunnen nagaan of deze route op zichzelf of naast een aanpak gericht op BCL11A bruikbaar is. De bronnen tonen niet aan dat een combinatie betere resultaten oplevert, of dat ingrijpen op BACH2 veilig is voor bloedstamcellen.89

Wat moet nog worden uitgezocht?

Voordat BACH2–NRF2 als mogelijke behandelstrategie kan worden overwogen, moet vervolgonderzoek uitwijzen of het effect betrouwbaar en langdurig is, wat veranderingen in deze route betekenen voor de werking van bloedstamcellen en of de aanpak veilig is. De bevindingen wijzen op biologisch potentieel, niet op een bewezen behandeling of een aanbeveling voor patiënten.8