Stanford-onderzoek: de hersenen ontstaan uit twee vroege cellijnen

De voor- en achterkant van de hersenen ontstaan mogelijk niet doordat één vroege groep zenuwcellen zich stap voor stap opsplitst in verschillende gebieden. Onderzoekers van Stanford Medicine beschrijven juist twee afzonderlijke, elkaar niet overlappende ontwikkelingsprogramma’s: een Otx2-exprimerende cellijn voor de voorhersenen en middenhersenen, en een Gbx2-exprimerende cellijn die is vastgelegd op de achterhersenen. 1

Dat is meer dan een nieuwe kaart van het embryonale brein. Het kan ook verklaren waarom het zo lastig is om bepaalde hersenstamcellen betrouwbaar in het laboratorium te maken — en waarom het volgen van de juiste embryonale route verschil maakt.

Twee populaties al zichtbaar in het muizenembryo

De onderzoekers bestudeerden muizenembryo’s tijdens de gastrulatie, een zeer vroeg stadium waarin de basis wordt gelegd voor de lichaamsstructuur. Ze vonden een voorste populatie van het neurale ectoderm — het embryonale weefsel waaruit het zenuwstelsel ontstaat — die Otx2 tot expressie brengt en uiteindelijk de voorhersenen en middenhersenen vormt. Daarnaast was er een achterste populatie met Gbx2, bestemd voor de achterhersenen. 1

Volgens Stanford Medicine overlapten deze twee populaties op geen enkel onderzocht vroeg moment. Dat ondersteunt het idee van parallelle specificatie: niet één gemeenschappelijke neurale voorloper die later een voorste of achterste identiteit krijgt, maar twee vanaf het begin onderscheiden programma’s.

Chromatine wijst op verschillende ontwikkelingskeuzes

De studie keek niet alleen naar genexpressie — welke genen een cel op een bepaald moment gebruikt — maar ook naar chromatine. Chromatine is het materiaal waarin DNA is verpakt; de toegankelijkheid ervan beïnvloedt welke genen een cel kan inschakelen.

Het voorste en achterste neurale ectoderm bleken verschillende chromatinepatronen te hebben. Volgens de interpretatie van de onderzoekers bevestigt dat dat de Otx2- en Gbx2-populaties niet simpelweg uitwisselbare cellen zijn die later andere signalen ontvangen, maar vroeg uiteenlopende ontwikkelingsbestemmingen hebben.

Eerder onderzoek liet al zien dat Otx2 en Gbx2 tegengestelde gebieden markeren rond de toekomstige grens tussen middenhersenen en achterhersenen. Otx2 is nodig voor de ontwikkeling van voor- en middenhersenen; Gbx2 voor de voorste achterhersenen. 1 Het nieuwe werk plaatst die scheiding al in aparte voorlopercelpopulaties tijdens een uitzonderlijk vroeg embryonaal stadium.

Waarom dit belangrijk is voor stamcelonderzoek

De bevinding veranderde ook de aanpak om motorneuronen van de menselijke achterhersenen te maken uit pluripotente stamcellen. Zulke cellen kunnen zich in principe ontwikkelen tot vele gespecialiseerde celtypen.

Als de achterhersenen een eigen, met Gbx2 verbonden ontwikkelingsroute volgen, is het mogelijk niet genoeg om een voorste neurale voorloper achteraf in die richting te duwen. Het team leidde menselijke stamcellen daarom langs het achterste ontwikkelingsprogramma.

Volgens Stanford Medicine leverde dat in het laboratorium functionele menselijke motorneuronen van de achterhersenen op. De cellen konden actiepotentialen afvuren — elektrische signalen waarmee neuronen communiceren — en hadden moleculaire kenmerken van gebieden die betrokken zijn bij de aansturing van onder meer gezichtsbewegingen en slikken. 1

Een gerichter model voor ziekten van de hersenstam

Motorneuronen in de achterhersenen zijn relevant voor aandoeningen waarbij problemen in de hersenstam gevolgen kunnen hebben voor slikken en ademhalen, zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en ALS.

De studie toont niet aan dat hiermee een behandeling beschikbaar komt. Ook is daarmee niet bewezen dat gekweekte cellen elk aspect van die ziekten nabootsen. De directe betekenis ligt in een nauwkeuriger onderzoeksmodel: wetenschappers kunnen nu menselijke neuronen bestuderen met een achterhersenen-identiteit die eerder moeilijk goed te produceren was.

Een ontwikkelingspatroon van vóór de gewervelden

De onderzoekers rapporteerden een vergelijkbare tweedeling tussen een voorste en een achterste neurale oorsprong bij kippenembryo’s, zebravissen en eikelwormen. Eikelwormen zijn verre verwanten van gewervelden binnen de deuterostomen, de grote diergroep waartoe ook de mens behoort.

Op basis van die vergelijking leiden de onderzoekers af dat deze ontwikkelingslogica evolutionair zeer oud is: ongeveer 550 miljoen jaar. 1 Dat is een gevolgtrekking uit gedeelde patronen in de ontwikkeling, niet de bewering dat de moderne hersenen van deze dieren hetzelfde zijn. Wat mogelijk behouden bleef, is het basisprincipe van twee afzonderlijke voorste en achterste neurale programma’s die samen één geïntegreerd zenuwstelsel vormen.

Betekent dit dat mensen ‘twee hersenen’ hebben?

Nee. De prikkelende omschrijving dat het brein uit twee afzonderlijke organen bestaat, moet precies worden gelezen. Bij volwassenen zijn voorhersenen, middenhersenen en achterhersenen anatomisch verbonden en functioneel sterk van elkaar afhankelijk.

De onderbouwde conclusie gaat over de ontwikkeling: voorhersenen/middenhersenen en achterhersenen lijken voort te komen uit verschillende, niet-overlappende vroege voorlopercellijnen. Die blik kan helpen verklaren waarom hersenstamceltypen in kweek moeilijk te maken waren — en waarom het volgen van hun eigen embryonale route resultaat oplevert. 1