Acht DNA-signaturen kunnen agressieve prostaatkanker eerder helpen herkennen

Een grote internationale studie naar prostaatkanker heeft acht terugkerende patronen van DNA-schade geïdentificeerd die samen ongeveer 85% van de onderzochte gevallen verklaren. Vier van die patronen bleken samen te hangen met agressievere tumoren die vaker buiten de prostaat uitzaaien. 1011

De bevinding kan op termijn helpen bij een van de lastigste vragen rond prostaatkanker: welke tumoren kunnen veilig nauwlettend worden gevolgd, en welke vragen om eerder of intensiever ingrijpen? Vooralsnog gaat het om een belangrijke onderzoeksstap, niet om een test die nu al de gebruikelijke diagnostiek of stadiëring vervangt.

Niet alleen kijken naar afzonderlijke genen

De onderzoekers brachten het volledige genoom van 959 prostaattumoren van mannen uit zeven landen in kaart. Daarbij combineerden zij verschillende soorten genetische veranderingen: puntmutaties, kleine invoegingen en verwijderingen in DNA, structurele herschikkingen en veranderingen in het aantal kopieën van stukken DNA. 10

Zo vonden zij acht grote mutatieprocessen. Dit zijn geen acht strikt gescheiden typen prostaatkanker: één tumor kan sporen dragen van meerdere processen, in wisselende verhoudingen.

Een mutatiesignatuur is het patroon dat een proces van DNA-beschadiging, DNA-herstel of DNA-kopieerfouten in het genoom achterlaat. Het is vergelijkbaar met een vingerafdruk: niet één afzonderlijk gen is het uitgangspunt, maar het totale spoor van schade in het tumor-DNA. 16

Vier patronen gekoppeld aan risico op uitzaaiingen

Vier van de acht geïntegreerde signaturen waren geassocieerd met agressievere ziekte en een grotere kans dat de kanker zich buiten de prostaat verspreidt. 911

Dat onderscheid is klinisch relevant. Prostaatkanker verloopt zeer uiteenlopend: sommige tumoren groeien langzaam en kunnen soms onder actieve controle blijven, terwijl andere eerder behandeling nodig hebben. Een profiel van DNA-signaturen zou in de toekomst aanvullende biologische informatie kunnen geven naast bestaande beoordelingen, zoals PSA-onderzoek, beeldvorming, tumorgraad en stadium.

De studie toont echter een mogelijkheid voor betere risicostratificatie aan; zij bewijst niet dat de signaturen bestaande diagnostiek kunnen vervangen. Eerst moet blijken dat de uitkomsten ook betrouwbaar zijn in andere patiëntengroepen en daadwerkelijk tot betere behandelbeslissingen leiden.

DNA-kopieerfouten speelden een opvallend grote rol

Een opvallende uitkomst was de aanzienlijke bijdrage van fouten bij het kopiëren van DNA. Volgens de rapportage over het onderzoek droegen replicatiegerelateerde processen bij aan ongeveer een derde van de tumoren — een grotere rol dan vaak wordt toegeschreven aan bekende externe mutagene invloeden. 10

Daarmee ondersteunt de studie het beeld dat veel genetische schade bij prostaatkanker kan voortkomen uit interne problemen in de cellulaire systemen die DNA kopiëren en in stand houden, en niet per se uit één externe blootstelling. Het bredere principe is al bekend uit kankeronderzoek: elk mutatieproces kan een kenmerkend patroon in het tumor-DNA achterlaten. 16

Leeftijd, afkomst en risico voor de individuele patiënt

De onderzoekers zagen ook verschillen in signatuurpatronen naar onder meer leeftijd en afkomst. Zulke signalen kunnen helpen om biologische variatie tussen populaties beter te begrijpen en om genetisch onderzoek representatiever op te zetten.

Ze zijn nadrukkelijk geen vaste voorspelling voor één persoon. Eerder onderzoek beschreef moleculaire subtypen van prostaatkanker die vaker voorkomen in Afrikaanse populaties; sommige daarvan werden in verband gebracht met slechtere uitkomsten. Die bevindingen staan echter los van het nieuwe raamwerk met acht signaturen.

De directe les is daarom dat validatie in diverse patiëntengroepen essentieel is, zeker voordat een signatuurprofiel voor individuele risicobeoordeling wordt ingezet.

Mogelijk ook een aanwijzing voor de behandeling

DNA-signaturen zouden uiteindelijk meer kunnen doen dan alleen de prognose verfijnen. De studie leverde voorlopige aanwijzingen dat één actief mutatieproces samenhangt met verschillen in respons op chemotherapie en hormoonbehandeling die op androgeensignalering is gericht.

Dat is potentieel belangrijk: als het DNA-schadeprofiel van een tumor kan voorspellen welke behandeling meer kans van slagen heeft, kunnen arts en patiënt mogelijk eerder kiezen voor een beter passende aanpak. Maar deze observatie was retrospectief en gebaseerd op een kleine groep. Het is dus een aanknopingspunt voor vervolgonderzoek — geen bewijs dat patiënten nu al op basis van deze signaturen moeten kiezen tussen taxaan-chemotherapie en hormoontherapie.

Waarom volledige genoomsequencing centraal staat

Bij conventionele tumortesten wordt vaak gezocht naar geselecteerde mutaties of een beperkt aantal biomarkers. Deze aanpak gebruikt volledige genoomsequencing, waardoor meerdere vormen van DNA-schade tegelijkertijd zichtbaar worden en in samenhang kunnen worden geïnterpreteerd.

Eerder genoomonderzoek liet al zien dat mutatieprocessen kunnen worden ontleed in signaturen die passen bij verschillende mechanismen van DNA-schade, DNA-herstel en DNA-replicatie. 16 Toepassing daarvan bij prostaatkanker kan bestaande sequentiedata informatiever maken, mits de analyse gestandaardiseerd, reproduceerbaar en uitvoerbaar wordt voor klinische laboratoria.

Wat nodig is voordat deze aanpak in de zorg terechtkomt

De resultaten zijn veelbelovend, maar vormen nog geen kant-en-klare diagnostische test of methode om behandelingen te kiezen. Daarvoor zijn nog meerdere stappen nodig:

• Onafhankelijke bevestiging: de acht signaturen en hun verband met uitzaaiingsrisico moeten worden herhaald in andere, diverse patiëntengroepen.
• Een gestandaardiseerde test: laboratoria en zorgsystemen moeten resultaten op een reproduceerbare, vergelijkbare manier kunnen vaststellen.
• Prospectieve klinische studies: de beslissende vraag is of handelen op basis van de signaturen leidt tot betere behandelkeuzes, minder onnodige behandeling of betere uitkomsten.
• Zorgvuldige validatie in verschillende populaties: onderzoek moet groot en divers genoeg zijn om te beoordelen hoe leeftijd, afkomst en andere patiëntkenmerken de prestaties van de methode beïnvloeden.

Voor nu biedt de studie vooral een gedetailleerdere biologische kaart van prostaatkanker. De kern is dat de balans tussen DNA-schadeprocessen in een tumor mogelijk iets zegt over het toekomstige gedrag ervan — en later zou kunnen helpen om tumoren met een lager risico te onderscheiden van kankers die om vroegere, meer gepersonaliseerde behandeling vragen. 1011