Imfinzi plus Imdelltra laat tussentijds overlevingsvoordeel zien bij uitgezaaide kleincellige longkanker

AstraZeneca en Amgen hebben positieve toplineresultaten gemeld van de geplande tussentijdse analyse van DeLLphi-305, een fase III-onderzoek naar Imfinzi (durvalumab) plus Imdelltra (tarlatamab). De combinatie werd onderzocht als eerstelijns onderhoudsbehandeling bij patiënten met uitgezaaide kleincellige longkanker, ook wel ES-SCLC genoemd. Vergeleken met Imfinzi alleen leidde de combinatie tot een statistisch significante en volgens de bedrijven klinisch zeer betekenisvolle verbetering van de totale overleving. 7

Dat is potentieel belangrijk bij een agressieve longkankervorm waarvoor de behandelopties beperkt zijn. Tegelijk gaat het nog om een beknopte aankondiging: de bedrijven hebben de exacte omvang van het overlevingsvoordeel, gedetailleerde responsgegevens en de volledige veiligheidsdata nog niet bekendgemaakt. 67

Wat liet DeLLphi-305 zien?

Bij de vooraf vastgelegde tussentijdse analyse behaalde Imfinzi plus Imdelltra het primaire eindpunt: totale overleving. Ook de secundaire eindpunten progressievrije overleving — de tijd zonder ziekteprogressie — en objectief responspercentage waren statistisch significant beter dan met Imfinzi alleen. 67

AstraZeneca en Amgen noemen de overlevingswinst „zeer klinisch betekenisvol”. Die kwalificatie komt van de bedrijven zelf. Zolang onderliggende cijfers, zoals hazardratio's, mediane overleving, betrouwbaarheidsintervallen en percentages bijwerkingen, ontbreken, is de praktische grootte van het voordeel nog niet onafhankelijk te beoordelen. 67

Opzet: onderhoud na een succesvolle eerste behandeling

Aan DeLLphi-305 deden 563 patiënten mee met ES-SCLC bij wie de ziekte niet was verergerd na een startbehandeling met Imfinzi, platinachemotherapie en etoposide. Zij werden 1:1 ingedeeld voor durvalumab plus tarlatamab of durvalumab alleen. De behandeling ging door tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. 710

Het gaat dus om een onderhoudsstrategie. Onderzoekers testen of toevoeging van tarlatamab ná een eerste chemo-immunotherapie de ziekte langer onder controle kan houden en de overleving kan verlengen. Het middel wordt hierbij niet pas ingezet nadat de kanker is teruggekomen.

Waarom deze combinatie opvalt

Tarlatamab is een zogeheten DLL3-gerichte CD3-T-celengager. Het middel bindt aan DLL3 op tumorcellen én aan CD3 op T-cellen. Daardoor worden afweercellen dicht bij DLL3-positieve kankercellen gebracht, met als doel dat die T-cellen de tumorcellen aanvallen. 7

Volgens AstraZeneca is DeLLphi-305 de eerste studie in deze behandelsetting waarin een combinatie van een immuuncheckpointremmer met een DLL3×CD3-bispecifieke T-celengager een overlevingsvoordeel heeft laten zien. 7 De aanpak combineert de voortdurende PD-L1-remming door durvalumab met een behandeling die T-cellen naar een tumordoelwit stuurt.

Veiligheid: geruststellend, maar nog niet volledig in beeld

De bedrijven stellen dat het veiligheidsprofiel van de combinatie paste bij wat al bekend is over beide afzonderlijke middelen. Er zouden geen nieuwe veiligheidssignalen zijn gevonden. 67

Dat is een relevant eerste signaal, maar geen volledig veiligheidsbeeld. Voor behandelkeuzes zijn juist de frequentie, ernst en behandelbaarheid van bijwerkingen essentieel. Die informatie moet blijken uit de complete dataset.

AstraZeneca en Amgen willen de volledige resultaten presenteren op een toekomstig medisch congres en vervolgens bij toezichthouders indienen. Tot die tijd is Imfinzi plus Imdelltra als eerstelijns onderhoudsbehandeling nog een onderzoekstoepassing. 7

Mogelijk een eerdere plek voor Imdelltra

De ontwikkeling van Imdelltra was tot nu toe vooral gericht op SCLC die al eerder is behandeld. In de fase III-studie DeLLphi-304 meldde Amgen dat tarlatamab het risico op overlijden met 40% verlaagde ten opzichte van standaardchemotherapie bij patiënten bij wie SCLC tijdens of na platinabehandeling was verergerd. De gemelde mediane totale overleving was 13,6 maanden met tarlatamab, tegenover 8,3 maanden met chemotherapie. 15

DeLLphi-305 wijst op een mogelijke verschuiving naar een eerder moment in het behandeltraject: direct na een eerste Imfinzi-gebaseerde behandeling die de ziekte onder controle heeft gehouden. Als de volledige resultaten de tussentijdse analyse ondersteunen en toezichthouders deze toepassing toelaten, kan er een tarlatamab-gebaseerde optie komen vóór een terugval — en niet alleen na falen van platinabehandeling.

Die uitkomst staat echter nog niet vast. De volledige gegevens en de beoordeling door toezichthouders moeten eerst duidelijk maken hoe groot de winst is, welke patiënten er het meeste baat bij hebben en of de balans tussen werkzaamheid en risico's gunstig genoeg is.

Kort samengevat

De tussentijdse analyse van DeLLphi-305 levert AstraZeneca en Amgen een positief fase III-resultaat op voor Imfinzi plus Imdelltra als eerstelijns onderhoudsbehandeling bij ES-SCLC. Naast totale overleving verbeterden ook progressievrije overleving en responspercentage; er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gemeld. 67

De belangrijkste kanttekening is dat de gedetailleerde cijfers nog ontbreken. De komende volledige presentatie zal bepalen hoe ingrijpend deze mogelijke nieuwe onderhoudsoptie werkelijk is.