Tumoren gebruiken mogelijk PRDX1 als chemische rem op T-cellen

Immunotherapie tegen kanker draait vaak om bekende checkpoints, zoals PD-1 en PD-L1. Nieuw onderzoek wijst op een aanvullende ontsnappingsroute: een tumor kan mogelijk de chemische omgeving rondom afweercellen veranderen. Door het antioxidantenzym peroxiredoxine-1 (PRDX1) af te geven, kan een tumor reactieve zuurstofsoorten (ROS) wegnemen die T-cellen in kleine hoeveelheden nodig hebben om te activeren en aan te vallen. Onderzoekers spreken daarom van een mogelijke redox-checkpoint. 13

Een signaal wegnemen dat T-cellen nodig hebben

ROS zijn niet uitsluitend schadelijke bijproducten van cellen. In hoge concentraties kunnen ze cellen beschadigen, maar in lage en strak gereguleerde hoeveelheden spelen ze ook een rol in de signaaloverdracht van afweercellen. Peroxiredoxinen zijn antioxidante enzymen die onder meer waterstofperoxide afbreken en zo de redoxbalans helpen reguleren. 17

In het nieuwe onderzoek werd de interstitiële vloeistof van tumoren onderzocht: de vloeistof tussen de cellen in een tumor. Die omgeving bleek rijk aan antioxidanten. PRDX1 dat door tumorcellen wordt afgegeven, verwijderde lokaal ROS, met minder activatie, proliferatie en effectfunctie van T-cellen als gevolg. De tumor hoeft T-cellen dus mogelijk niet stuk voor stuk rechtstreeks uit te schakelen; hij kan ook het signaal verminderen dat ze nodig hebben om ‘aan’ te gaan. 13

Dat onderscheidt deze route van PD-1/PD-L1-remming. Daar gaat het om remmende receptor-signalen; bij de voorgestelde redox-checkpoint gaat het om de chemische omstandigheden rond de T-cel. Beide kunnen uiteindelijk wel hetzelfde effect hebben: een zwakkere afweerreactie tegen de tumor. 413

Wat lieten de muizenstudies zien?

Het belangrijkste bewijs is vooralsnog preklinisch, dus afkomstig uit laboratorium- en dieronderzoek. In de gerapporteerde muisexperimenten maakten onderzoekers met CRISPR/Cas9 tumorcellen die geen PRDX1 meer konden produceren. Daardoor daalde de hoeveelheid PRDX1 in de interstitiële tumorvloeistof en nam de onderdrukking van T-cellen af.

Tumoren zonder PRDX1 werden sterker onder controle gehouden door het immuunsysteem. In een melanoommodel werden PRDX1-deficiënte tumoren afgestoten. Het verlies van PRDX1 maakte bovendien sommige tumoren die eerder niet reageerden op checkpointimmunotherapie alsnog gevoelig voor die behandeling. 13

Een afzonderlijke studie in een model voor ontstekingsgerelateerde darmkanker kwam tot een vergelijkbare conclusie. Het uitschakelen van Prdx1 remde de vorming van dikkedarmtumoren, met meer infiltratie van CD4+- en CD8+-T-cellen en minder CD163+-tumorgeassocieerde macrofagen. Dat past bij een minder afweeronderdrukkende tumoromgeving. 2

Deze resultaten ondersteunen het idee dat PRDX1 kan bijdragen aan immuunontwijking. Ze bewijzen echter niet dat elke kankersoort afhankelijk is van uitgescheiden PRDX1, noch dat het blokkeren ervan veilig en effectief is bij mensen.

Wat zeggen gegevens uit menselijke tumoren?

De aanwijzingen bij mensen zijn interessant, maar vormen nog geen klinisch bewijs. Bij darmkanker is een hoge PRDX1-expressie in verband gebracht met een slechtere prognose en minder infiltratie van T-cellen. 10

Bij levercelkanker werd tumorkolonisatie door bacteriën gekoppeld aan een hogere PRDX1-expressie, minder cytotoxische activiteit van CD8+-T-cellen en minder voordeel van PD-1-blokkade. In dat onderzoek keerde PRDX1-remming het beschreven resistentiepatroon in vivo om. 1

Dat maakt PRDX1 een plausibele biomarker en een mogelijk aangrijpingspunt voor vervolgonderzoek. Maar een verband in tumormonsters bewijst niet dat PRDX1-afscheiding in een individuele patiënt de belangrijkste oorzaak van immuunontwijking is. Daarvoor zijn prospectieve patiëntstudies, farmacologisch onderzoek en klinische trials nodig.

Mogelijke behandelingen — nog volledig experimenteel

De bevindingen openen enkele logische onderzoekslijnen:

• PRDX1 buiten tumorcellen neutraliseren. Een antilichaam of ander middel zou uitgescheiden PRDX1 kunnen blokkeren, zodat ROS-signalen rond binnengedrongen T-cellen behouden blijven.
• PRDX1 selectief in tumorcellen onderdrukken. Een tumorgerichte genetische of medicamenteuze aanpak kan de immuunremming mogelijk verlagen zonder PRDX1 in gezonde weefsels breed te verstoren.
• Combineren met PD-1/PD-L1- of CTLA-4-remmers. De muisresultaten maken deze combinatie tot een logische hypothese, vooral bij tumoren die niet reageren op bestaande checkpointremmers. 13
• Weerbaardere celtherapie ontwikkelen. TCR-T- of CAR-T-cellen zouden in de toekomst mogelijk zo kunnen worden ontworpen dat ze actief blijven in een antioxidant-rijke tumoromgeving. Dat is een onderzoeksrichting, geen bestaande behandelstrategie.

Selectiviteit wordt hierbij cruciaal. PRDX1 heeft ook binnen normale cellen functies in de redoxregulatie. Muismodellen met Prdx1-deficiëntie lieten onder meer ontstekingsverschijnselen en een verstoorde opruiming van rode bloedcellen zien. 3 Bovendien is de rol van PRDX1 contextafhankelijk: eerder onderzoek wees erop dat PRDX1 juist kan bijdragen aan de overleving en antitumoractiviteit van natural-killercellen onder oxidatieve stress. 7 Een systemische PRDX1-remmer kan dus schadelijke effecten hebben of nuttige afweerfuncties verzwakken.

Waarom dit het simpele verhaal over antioxidanten nuanceert

De redox-checkpoint-hypothese laat zien waarom het klakkeloos verlagen van oxidanten niet per se gunstig is bij kanker. Als bescheiden ROS-signalen nodig zijn om T-cellen te activeren, kan brede antioxidante activiteit in de tumoromgeving in theorie de afweerreactie afzwakken — en tumorcellen tegelijk helpen oxidatieve stress te doorstaan. 1317

Dat betekent nadrukkelijk niet dat alle antioxidanten schadelijk zijn of dat mensen met kanker op basis van dit mechanisme hun supplementen moeten veranderen. Het effect hangt af van de stof, dosis, toedieningswijze, timing, tumortype en behandeling. Zo beschrijft een overzicht van preklinisch onderzoek dat hoge doses vitamine C de werking van anti-PD-1 in een muismodel voor lymfoom versterkten en onderdelen van de activiteit van toegediende CD8+-T-cellen verbeterden. 5

De praktische boodschap is dus precisie, niet een algemeen verbod: bij tumorimmuniteit is minder ROS niet automatisch beter, maar meer ROS evenmin.

Conclusie

Tumoren kunnen PRDX1 mogelijk gebruiken om T-cellen chemisch te onderdrukken: door de kleine ROS-signalen weg te nemen die voor activatie nodig zijn. De resultaten in muizen maken PRDX1 tot een veelbelovend doelwit voor combinaties met immunotherapie, terwijl gegevens uit menselijke tumoren een reden bieden voor verder onderzoek. 1013

Voorlopig is PRDX1 vooral een overtuigend preklinisch doelwit, geen gevalideerd geneesmiddeldoelwit tegen kanker en geen reden om zonder overleg met de oncoloog een behandeling of supplementgebruik aan te passen.