Een zeldzame, potentieel levensbedreigende afweerreactie zet auto-immuun-CAR-T tijdelijk op de rem

Wat is er precies gebeurd?

De twee pauzes wijzen op een serieus, maar nog niet volledig verklaard veiligheidssignaal bij CAR-T-behandelingen voor auto-immuunziekten. Ze vormen geen bewijs dat een snelle productiemethode de oorzaak is.

Novartis stopte tijdelijk met de ontwikkeling en nieuwe inschrijvingen in zijn auto-immuunprogramma voor rap-cel, ook bekend als YTB323, nadat drie gevallen van immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS) waren vastgesteld. Het ging om onderzoeken bij onder meer lupus, systemische sclerose, myasthenia gravis en multiple sclerose. De oncologische onderzoeken naar rap-cel werden niet door de stop geraakt.

BMS pauzeerde vrijwillig de inschrijving van nieuwe deelnemers in onderzoeken naar zola-cel. Bij een routinematige controle waren nieuwe ontstekingsreacties opgevallen die volgens het bedrijf tijdelijk en omkeerbaar waren. Tegen die achtergrond weegt ook een eerder gemeld geval van IEC-HS mee. BMS onderzoekt eerst de volledige dataset voordat het nieuwe deelnemers toelaat.

Waarom is IEC-HS zo zorgwekkend?

IEC-HS is een vertraagde, ontregelde ontstekingsreactie die verband houdt met activering van macrofagen en een HLH-achtig ziektebeeld na celtherapie. De reactie kan bestaan uit aanhoudende koorts, een zeer hoge ferritinewaarde, een tekort aan bloedcellen, leverfunctiestoornissen en problemen met de bloedstolling. In ernstige gevallen kan multiorgaanfalen optreden.

Daarom wordt IEC-HS beschouwd als potentieel dodelijk. Voor de kleine groepen patiënten in deze auto-immuunprogramma’s is echter geen betrouwbaar openbaar sterftepercentage vastgesteld. De beschikbare informatie bewijst dus niet dat er in een van beide programma’s een bepaald aantal patiënten aan IEC-HS is overleden. Het belangrijkste punt is de mogelijke ernst van het syndroom, niet een bewezen sterftecijfer.

Wat gaat Novartis nu doen?

Novartis zegt zowel de afzonderlijke gevallen als de verzamelde veiligheidsgegevens te bekijken. Daarbij worden ook farmacokinetische gegevens — hoe het geneesmiddel zich in het lichaam gedraagt — en gegevens over de uitbreiding van de CAR-T-cellen meegenomen. Het doel is mogelijke risicofactoren en maatregelen om het risico te beperken te identificeren voordat het bedrijf beslist of en onder welke voorwaarden de inschrijving kan worden hervat.

Een concrete datum voor hervatting is publiekelijk niet vastgesteld. Ook is nog niet bekend of alle onderzoeken onder dezelfde voorwaarden zouden terugkeren.

En wat onderzoekt BMS?

BMS omschreef de nieuw waargenomen reacties als ontstekingsreacties die tijdelijk en omkeerbaar waren. Toch koos het bedrijf ervoor nieuwe inschrijvingen stil te leggen om de volledige dataset opnieuw te beoordelen.

Een belangrijke open vraag is of deze reacties biologisch verwant zijn aan IEC-HS, of dat het om een afzonderlijk en beheersbaar ontstekingsverschijnsel gaat. In de openbare informatie is een dergelijk oorzakelijk verband nog niet aangetoond. Een planning voor hervatting van de inschrijving is evenmin bekendgemaakt.

Kan snellere productie de toxiciteit versterken?

Dat is een plausibele biologische hypothese, maar geen bewezen verklaring.

Het T-Charge-platform van Novartis is ontworpen om de periode waarin T-cellen buiten het lichaam worden gekweekt te verkorten. Daardoor zouden meer minder-gedifferentieerde en minder uitgeputte T-cellen behouden kunnen blijven. 4

BMS’ NEX-T-platform heeft een vergelijkbare strategische insteek: een sneller productieproces en een product met T-cellen die zich krachtiger kunnen vermenigvuldigen. Zulke cellen kunnen na infusie mogelijk sneller en langer uitbreiden. Dat kan de uitschakeling van B-cellen en de werkzaamheid ondersteunen, maar theoretisch ook cytokinegedreven ontsteking versterken.

Tot nu toe heeft geen van beide bedrijven publiekelijk laten zien dat T-Charge of NEX-T de gevallen van IEC-HS heeft veroorzaakt. De mogelijke rol van de producteigenschappen blijft dus onderwerp van onderzoek en is geen vaststaande conclusie.

Hoe doen concurrerende CAR-T-programma’s het?

De tot nu toe gemelde auto-immuungegevens van Cabaletta Bio’s rese-cel laten overwegend geen of slechts lichte cytokine-release-syndromen (CRS) zien en weinig neurologische toxiciteit, ook wel ICANS genoemd. In een vroege groep zonder voorbehandeling werden geen dosisbeperkende toxiciteiten of ICANS gemeld; één patiënt kreeg een voorbijgaand graad-1-CRS. 5911

Het zorpo-cel-programma van Miltenyi Biomedicine wordt onder meer ondersteund door de gepubliceerde CASTLE-basketstudie. Daarin werd over het algemeen een aanvaardbaar veiligheidsprofiel beschreven, met één dosisbeperkende toxiciteit in de eerste fase en zonder hooggradige CRS in het onderzoek. 2

Geen van deze openbare datasets heeft geleid tot een vergelijkbare brede pauze van de inschrijving wegens IEC-HS. Dat is bemoedigend, maar geen bewijs dat rese-cel of zorpo-cel veiliger is. De onderzoeken verschillen onder meer in patiëntengroepen, doses, voorbereidende behandeling, follow-up en productiemethode. Zeldzame bijwerkingen kunnen bovendien pas zichtbaar worden wanneer een behandeling aan grotere aantallen patiënten wordt gegeven. 2511

Wat heeft Cellares met Breyanzi te maken?

De kwestie rond Cellares staat los van de klinische veiligheidsevaluatie van zola-cel.

BMS beëindigde een overeenkomst van maximaal 380 miljoen dollar met Cellares die bedoeld was om de productiecapaciteit voor de goedgekeurde CAR-T-therapie Breyanzi uit te breiden in de Verenigde Staten, de Europese Unie en Japan. Volgens BMS kon het geautomatiseerde Cell Shuttle-platform van Cellares niet voldoen aan de eisen om Breyanzi op commerciële schaal te produceren.

Dat was dus een probleem met de geschiktheid van het productieplatform en de opschaling — niet een aangekondigde patiëntveiligheidsbevinding over Breyanzi.

De kern

De tijdelijke stops bij Novartis en BMS zijn vooral een signaal dat ernstige of onverwachte immuunreacties bij auto-immuun-CAR-T zorgvuldig moeten worden uitgezocht. IEC-HS kan potentieel levensbedreigend zijn, maar de beschikbare kleine datasets geven geen betrouwbaar sterftepercentage. Of de snelle productieplatforms bijdragen aan de reacties, moet nog blijken. Voor beide programma’s geldt voorlopig: eerst de veiligheidsanalyse, daarna pas een besluit over hervatting.