MRI kan vroege veranderingen in de hersenen tonen, minstens zeven jaar vóór zichtbare amyloïdplaques

Een analyse onder leiding van de Universiteit van Oslo suggereert dat structurele veranderingen in de hersenen al zichtbaar kunnen zijn voordat amyloïdplaques duidelijk aantoonbaar zijn op een PET-scan. Bij deelnemers die later een hoge amyloïdlast ontwikkelden, waren verschillen in de hersenschors op MRI al minstens zeven jaar eerder te zien.

Daarbij hoort een belangrijke kanttekening: de publicatie die in PubMed staat vermeld, is een bioRxiv-voorpublicatie en geen onderzoek dat al in Nature Neuroscience is gepubliceerd. De resultaten zijn daarom interessant, maar nog niet gelijkwaardig aan een door vakgenoten beoordeeld tijdschriftartikel.

Wat de onderzoekers zagen

Deelnemers die later boven de relevante amyloïddrempel op PET uitkwamen, vertoonden al jaren eerder veranderingen in de structuur van hun hersenschors. Dat wijst erop dat biologische processen die samenhangen met latere amyloïdpositiviteit mogelijk zichtbaar zijn in hersenweefsel voordat een conventionele amyloïd-PET-scan een hoge plaquehoeveelheid detecteert.

Dat betekent niet dat iedere vorm van dunnere hersenschors een vroeg teken van Alzheimer is. De hersenschors verandert ook bij normale veroudering. Bovendien is in eerder onderzoek een verband gevonden tussen de dikte van de hersenschors en onder meer amyloïd, tau, vaatbelasting en andere factoren. Bij cognitief gezonde volwassenen bleek de snelheid van dunner worden in gebieden die kenmerkend zijn voor Alzheimer bijvoorbeeld samen te hangen met vaatbelasting, maar niet met de amyloïdstatus.

Hoe de veranderingen over de tijd werden gevolgd

De analyse bracht gegevens samen uit:

• 4.570 longitudinale MRI-scans;
• 1.684 amyloïd-PET-scans;
• drie cohorten met cognitief gezonde deelnemers;
• herhaalde metingen over perioden van bijna twintig jaar.

In plaats van één scan als diagnose te behandelen, onderzochten de onderzoekers de ontwikkeling van de hersenen over de tijd. Ze vergeleken de dikte van de hersenschors en de verandering daarin bij mensen die later amyloïdpositief werden op PET met de patronen bij deelnemers die amyloïdnegatief bleven. De MRI-scans voor die vergelijking waren gemaakt in de jaren voordat de deelnemers de hoge amyloïdstatus bereikten.

Dat longitudinale ontwerp is belangrijk. Met een momentopname kun je zien dat twee groepen van elkaar verschillen. Met herhaalde scans kun je ook onderzoeken of het tempo of patroon van structurele veranderingen al voorafgaand aan een latere biologische verandering uiteenloopt.

Waarom dit de interpretatie van amyloïd-PET ter discussie stelt

Amyloïd-PET wordt vaak gebruikt om aanzienlijke hoeveelheden fibrillair amyloïd in de hersenen op te sporen. Een scan wordt echter pas positief wanneer de hoeveelheid amyloïd hoog genoeg is om met deze beeldvormingstechniek en de bijbehorende interpretatiedrempel te worden waargenomen. Een negatieve of nog niet-afwijkende scan kan dus betekenen dat de plaquehoeveelheid nog niet detecteerbaar is — niet noodzakelijk dat Alzheimergerelateerde biologie nog niet is begonnen.

De bevindingen uit Oslo bewijzen niet dat veranderingen in de hersenschors de ophoping van amyloïd veroorzaken. Evenmin tonen ze aan dat zulke veranderingen specifiek zijn voor Alzheimer. Wel zetten ze een eenvoudige interpretatie van amyloïd-PET onder druk: de eerste positieve scan hoeft niet het startpunt van het ziekteproces te zijn. Structurele veranderingen kunnen dan al aan de gang zijn.

Wat kan er vóór PET-zichtbare plaques gebeuren?

De studie kan niet vaststellen welke processen precies verantwoordelijk zijn. Mogelijke verklaringen zijn onder meer:

• Amyloïd onder de gevoeligheidsgrens van PET: oplosbare amyloïdvormen of kleinere hoeveelheden afgezet amyloïd kunnen cellen beïnvloeden voordat plaques zichtbaar worden.
• Taugerelateerde schade: taupathologie kan bijdragen aan veranderingen in de hersenschors, onafhankelijk van of naast detecteerbaar amyloïd.
• Verstoorde synapsen of zenuwcellen: een vroege ontregeling van de communicatie tussen zenuwcellen kan de hersenstructuur beïnvloeden voordat duidelijke klachten ontstaan.
• Ontsteking, vaatschade of stofwisselingsproblemen: deze processen kunnen de hersenstructuur veranderen en overlappen met risicofactoren voor Alzheimer.
• Normale of versnelde veroudering: een deel van het dunner worden kan gewone veroudering weerspiegelen en geen ziekte-specifiek proces zijn.

Ander beeldvormingsonderzoek heeft verschillende verbanden gevonden tussen hersenschorsdikte, amyloïd en tau bij cognitief gezonde ouderen. Dat onderstreept waarom dunner worden van de hersenschors moet worden gezien als een biologisch signaal en niet als een zelfstandige diagnose. Ook de bevindingen over vaatbelasting laten zien waarom MRI-afwijkingen niet automatisch aan amyloïd mogen worden toegeschreven.

Wat eerdere detectie zou kunnen veranderen

Als de bevinding wordt bevestigd en het patroon uiteindelijk specifiek genoeg blijkt voor individuele patiënten, kan herhaalde MRI helpen om mensen al vóór klachten of een hoge amyloïd-PET-waarde te volgen. MRI zou dan kunnen worden gecombineerd met bloedbiomarkers, geheugentests, genetische risicogegevens en tau- of amyloïdbeeldvorming.

Een eerdere biologische monitoring kan onderzoekers helpen om:

• geschikte deelnemers voor preventiestudies te vinden;
• ziekteprogressie te meten voordat ernstige klachten ontstaan;
• behandelingen in een vroeger stadium te testen;
• Alzheimergerelateerde veranderingen te onderscheiden van leeftijds- of vaatgerelateerde veranderingen;
• vast te stellen welke vroege signalen het latere cognitieve verval daadwerkelijk voorspellen.

Voorlopig biedt dit geen basis om dunner worden van de hersenschors op een routinematige MRI te gebruiken als bevolkingsscreening of als diagnose van Alzheimer. De belangrijkste open vraag is of het eerder opsporen van deze veranderingen — en vervolgens ingrijpen — de uitkomsten voor patiënten verbetert.

Wat de uiteenlopende GLP-1-resultaten laten zien

De timingkwestie is ook relevant voor geneesmiddelenonderzoek. Een behandeling kan worden getest nadat symptomen en onderliggende ziekteprocessen al duidelijk aanwezig zijn, terwijl de ziektebiologie mogelijk jaren eerder is begonnen.

Een kleinere studie met het injecteerbare middel liraglutide meldde mogelijk minder volumeverlies in hersengebieden die kwetsbaar zijn bij Alzheimer, samen met een signaal voor tragere cognitieve achteruitgang. Dat zijn bemoedigende beeldvormings- en vroege klinische signalen, maar ze bewijzen nog niet dat liraglutide een effectieve behandeling tegen Alzheimer is.

De grotere fase 3-studies EVOKE en EVOKE+ lieten voor oraal semaglutide een ander beeld zien. In 566 centra kregen in totaal 3.808 deelnemers willekeurig eenmaal daags oraal semaglutide — in doses tot 14 milligram — of een placebo. Na 104 weken vertraagde semaglutide de cognitieve of functionele achteruitgang niet vergeleken met placebo bij mensen met symptomatische Alzheimer in een vroeg stadium.

Deze resultaten bewijzen niet dat alle GLP-1-middelen onwerkzaam zijn bij Alzheimer. Ze laten zien dat oraal semaglutide, bij de geteste dosis en behandelduur en in de onderzochte patiëntengroep, geen klinisch voordeel opleverde. Het verschil met liraglutide kan te maken hebben met het specifieke molecuul, de dosis, de blootstelling, de injecteerbare tegenover de orale toedieningsvorm, het moment waarop de behandeling start, het ziektestadium of de hoeveelheid geneesmiddel die relevante gebieden in de hersenen bereikt. Dat zijn onderzoekshypothesen, geen conclusies die door deze studies zijn bewezen.

De grotere kloof in het onderzoek

De MRI-bevinding en de GLP-1-resultaten wijzen vanuit verschillende hoeken op hetzelfde probleem: de biologie van Alzheimer kan lange tijd stil verlopen, terwijl betrouwbare detectie en klinische onderzoeken vaak pas later beginnen.

Vervolgonderzoek moet uitwijzen welke vroege structurele veranderingen specifiek en voorspellend zijn, minder belastende biomarkers valideren, de bevindingen uit Oslo in peer-reviewed onderzoek herhalen en testen of behandeling vóór een aanzienlijke plaquehoeveelheid het geheugen en andere cognitieve functies kan beschermen.

Voorlopig moet het MRI-signaal van zeven jaar vooral worden gezien als aanwijzing dat de waarneembare tijdlijn van Alzheimer mogelijk eerder begint dan amyloïd-PET alleen kan aantonen. Het is nog geen kant-en-klare diagnostische methode of behandelroute.