Bij het Sanfilippo-syndroom type A blokkeert een fout in één enkel gen de aanmaak van het enzym sulfamidase. Hierdoor hoopt cellulair afval zich op in de lysosomen, de afvalverwerkingsfabriekjes van de cel. Hoewel het afval in veel celtypen ophoopt, worden microglia het hardst getroffen: ze zwellen op en raken verstopt met vetten en eiwitten, waardoor ze hun vermogen verliezen om zenuwcellen (neuronen) te beschermen .

MITF/TFE-eiwitten als meester-genetische schakelaars

De studie identificeerde de MITF/TFE-familie van eiwitten als de meester-schakelaars in microglia . Wanneer lysosomen overbelast en gestrest raken, slaan deze schakelaars om van 'uit' naar 'aan'. Dit activeert een massale herprogrammering van de genexpressie van de microglia. Deze reactie is in eerste instantie bedoeld om de hersenen te beschermen, maar wordt na verloop van tijd averechts: het wakkert ontstekingen aan en draagt bij aan de dood van zenuwcellen .

Het onderzoek leverde bewijs voor "dominante en contextafhankelijke rollen van leden van de MITF/TFE-familie als belangrijke aanjagers van microglia-specifieke epigenetische en transcriptionele veranderingen als gevolg van lysosomale stress" . Cruciaal is dat dezelfde MITF/TFE-schakelaars ook geactiveerd bleken in microglia van menselijke Alzheimerpatiënten, wat de moleculaire overlap tussen de twee aandoeningen bevestigt .

Binnenuit versus buitenaf: een nieuwe kijk op neurodegeneratie

Deze ontdekking herdefinieert de fundamentele richting van neurodegeneratie. Veel onderzoekers gingen er eerder van uit dat extracellulaire amyloïde plaques lysosomale falen van 'buitenaf' veroorzaken . Het team van UC San Diego toonde echter aan dat schade direct van binnenuit de cel kan ontstaan: lysosomale disfunctie alleen is al voldoende om neurodegeneratie in gang te zetten, zoals blijkt uit de duidelijke genetische oorzaak bij MPS IIIA .

Dit ondersteunt een 'inside-out'-model, waarin falen van lysosomen binnen de cel een primaire oorzaak van de ziekte is, en niet slechts een gevolg van pathologie buiten de cel.

Nieuwe behandelstrategieën: richten op het lysosomale programma

De bevindingen suggereren een fundamentele verschuiving in de strategie voor medicijnontwikkeling. De meeste huidige medicijnen die op microglia zijn gericht, werken op receptoren aan de buitenkant van de cel. De onderzoekers stellen nu voor om het lysosomale programma binnen in de cel aan te pakken . Door de MITF/TFE-genetische schakelaars te beïnvloeden, hopen wetenschappers microglia in een beschermende staat te houden en te voorkomen dat ze de hersenen beschadigen.

Het team ontdekte ook dat microglia in een vroeg stadium van de ziekte nog proberen de schade te beperken, voordat ze overweldigd raken. Dit wijst op het grote belang van vroegtijdig ingrijpen .

Bij het Sanfilippo-syndroom type A blokkeert een fout in één enkel gen de aanmaak van het enzym sulfamidase. Hierdoor hoopt cellulair afval zich op in de lysosomen, de afvalverwerkingsfabriekjes van de cel. Hoewel het afval in veel celtypen ophoopt, worden microglia het hardst getroffen: ze zwellen op en raken verstopt met vetten en eiwitten, waardoor ze hun vermogen verliezen om zenuwcellen (neuronen) te beschermen .

MITF/TFE-eiwitten als meester-genetische schakelaars

De studie identificeerde de MITF/TFE-familie van eiwitten als de meester-schakelaars in microglia . Wanneer lysosomen overbelast en gestrest raken, slaan deze schakelaars om van 'uit' naar 'aan'. Dit activeert een massale herprogrammering van de genexpressie van de microglia. Deze reactie is in eerste instantie bedoeld om de hersenen te beschermen, maar wordt na verloop van tijd averechts: het wakkert ontstekingen aan en draagt bij aan de dood van zenuwcellen .

Het onderzoek leverde bewijs voor "dominante en contextafhankelijke rollen van leden van de MITF/TFE-familie als belangrijke aanjagers van microglia-specifieke epigenetische en transcriptionele veranderingen als gevolg van lysosomale stress" . Cruciaal is dat dezelfde MITF/TFE-schakelaars ook geactiveerd bleken in microglia van menselijke Alzheimerpatiënten, wat de moleculaire overlap tussen de twee aandoeningen bevestigt .

Binnenuit versus buitenaf: een nieuwe kijk op neurodegeneratie

Deze ontdekking herdefinieert de fundamentele richting van neurodegeneratie. Veel onderzoekers gingen er eerder van uit dat extracellulaire amyloïde plaques lysosomale falen van 'buitenaf' veroorzaken . Het team van UC San Diego toonde echter aan dat schade direct van binnenuit de cel kan ontstaan: lysosomale disfunctie alleen is al voldoende om neurodegeneratie in gang te zetten, zoals blijkt uit de duidelijke genetische oorzaak bij MPS IIIA .

Dit ondersteunt een 'inside-out'-model, waarin falen van lysosomen binnen de cel een primaire oorzaak van de ziekte is, en niet slechts een gevolg van pathologie buiten de cel.

Nieuwe behandelstrategieën: richten op het lysosomale programma

De bevindingen suggereren een fundamentele verschuiving in de strategie voor medicijnontwikkeling. De meeste huidige medicijnen die op microglia zijn gericht, werken op receptoren aan de buitenkant van de cel. De onderzoekers stellen nu voor om het lysosomale programma binnen in de cel aan te pakken . Door de MITF/TFE-genetische schakelaars te beïnvloeden, hopen wetenschappers microglia in een beschermende staat te houden en te voorkomen dat ze de hersenen beschadigen.

Het team ontdekte ook dat microglia in een vroeg stadium van de ziekte nog proberen de schade te beperken, voordat ze overweldigd raken. Dit wijst op het grote belang van vroegtijdig ingrijpen .