Waarom dezelfde DNA-schade bij de ene persoon kanker veroorzaakt en bij de andere niet

Onderzoekers van onder meer het CRUK Cambridge Institute, het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ), Yale en de University of Edinburgh ontwierpen een experiment waarin verschillen in leefstijl en blootstelling — een groot probleem bij onderzoek onder mensen — zoveel mogelijk werden uitgesloten .

• De wetenschappers gebruikten vier genetisch verschillende muizenstammen. Samen vertegenwoordigden die een genetische diversiteit die vergelijkbaar is met die binnen menselijke populaties .
• Alle muizen kregen op dezelfde leeftijd — 15 dagen — onder identieke, gecontroleerde omstandigheden precies één dosis van de leverkankerverwekkende stof diethylnitrosamine (DEN) .
• DEN is een chemische stof die voorkomt in tabaksrook en sommige bewerkte voedingsmiddelen en die DNA-schade in levercellen kan veroorzaken .
• Vervolgens brachten de onderzoekers de genomen van bijna 600 tumoren in kaart en reconstrueerden zij hoe elke tumor zich vanuit de eerste kankerverwekkende mutatie had ontwikkeld .

De belangrijkste uitkomst: in alle muizenstammen ontstond vrijwel steeds een zogenaamde driver-mutatie die dezelfde MAPK-signaalroute activeerde. Die mutatie had echter niet in elke genetische achtergrond hetzelfde effect. Andere routes die bij kanker betrokken zijn, werden verschillend beïnvloed. Ook ontstond in sommige muizenstammen veel vaker verdubbeling van het volledige genoom — een verdubbeling van de complete chromosoomset — dan in andere .

Zoals professor Duncan Odom het samenvatte: kanker ontstaat niet volledig toevallig. Tumoren kunnen hetzelfde biologische eindpunt bereiken, maar de weg daarnaartoe wordt mede bepaald door iemands genetische achtergrond .

Hoe erfelijke aanleg de reactie op DNA-schade stuurt

Kanker ontstaat wanneer DNA in cellen voldoende mutaties opstapelt om ongecontroleerde groei mogelijk te maken . Omgevingsfactoren, zoals tabaksrook of zonlicht, bepalen mede hoeveel DNA-schade er ontstaat. Erfelijke genetische verschillen kunnen vervolgens beïnvloeden hoeveel van die schade wordt hersteld, hoeveel mutaties zich opstapelen en hoe cellen op beschadiging reageren .

Sommige mensen erven mutaties in genen die de kans op bepaalde vormen van kanker sterk verhogen. Het gaat bijvoorbeeld om genen die functioneren als tumorsuppressor, als oncogen of als onderdeel van het DNA-reparatiesysteem . Zulke zeldzame, sterk risicobepalende mutaties verklaren echter maar een deel van alle gevallen.

Voor de meeste mensen ontstaat het risico uit een combinatie van veel voorkomende genetische varianten verspreid over het genoom. Die varianten vormen samen een breed spectrum van meer of minder vatbaarheid . Zelfs mensen met een erfelijke mutatie die kanker kan bevorderen, lopen niet automatisch kanker op: andere genetische en omgevingsfactoren beïnvloeden het uiteindelijke risico eveneens .

Waarom krijgen de meeste rokers geen longkanker?

De studie raakt rechtstreeks aan die bekende paradox. Mensen kunnen aan dezelfde risicofactor worden blootgesteld en toch heel verschillende uitkomsten hebben. De onderzoekers wijzen erop dat de meeste rokers geen longkanker ontwikkelen, terwijl sommige niet-rokers de ziekte wel krijgen — een verschil dat vrijwel zeker voor een belangrijk deel samenhangt met erfelijke genetische aanleg .

Onderzoek bij mensen kan dat verband moeilijk hard maken. Mensen verschillen immers niet alleen genetisch, maar ook in leefstijl, omgeving en de duur en intensiteit van hun blootstelling. Daardoor is het lastig om het effect van genen los te zien van andere factoren .

Bij de muizen hielden de onderzoekers die omstandigheden juist gelijk. Daardoor konden zij aantonen dat de genetische achtergrond op zichzelf invloed heeft op de vatbaarheid voor tumoren, op het soort mutaties dat ontstaat en op de manier waarop een tumor zich verder ontwikkelt . Dat is directe causale evidentie in dit muismodel — geen bewijs dat elk individueel geval van menselijke longkanker door erfelijke genen wordt verklaard.

Wat kan dit betekenen voor screening en behandeling?

De auteurs zeggen dat hun bevindingen gevolgen kunnen hebben voor kankerscreening en precisiegeneeskunde .

Screening op basis van risico

Toekomstige strategieën voor preventie en screening zouden erfelijke genetische verschillen en de diversiteit binnen populaties zorgvuldiger kunnen meewegen . Mensen met een genetische achtergrond die samenhangt met een hogere vatbaarheid zouden mogelijk baat hebben bij eerdere of frequentere controles. De studie levert daarvoor nog geen individuele test of screeningsschema op, maar geeft wel een biologisch argument om risico’s minder uniform te benaderen.

Behandeling die beter op de patiënt aansluit

De resultaten wijzen er ook op dat de reactie op behandelingen die DNA beschadigen — zoals bepaalde vormen van chemotherapie en bestraling — kan verschillen afhankelijk van de erfelijke genetische achtergrond van een patiënt . Als die achtergrond zowel de mutatieprocessen als de signaalroutes van een tumor beïnvloedt, is het denkbaar dat hetzelfde geneesmiddel niet bij iedereen op dezelfde manier werkt.

Meer genetische diversiteit in onderzoek

Dat genetische verschillen die vergelijkbaar zijn met die binnen menselijke populaties al tot sterk uiteenlopende tumoruitkomsten leidden, onderstreept volgens de onderzoekers het belang van diverse populaties in kankeronderzoek en klinische trials . Alleen zo kan worden nagegaan of conclusies uit een beperkte groep patiënten breed toepasbaar zijn.

De studie verandert daarmee niet het basisadvies om bekende kankerverwekkende blootstelling — zoals tabaksrook en overmatige zon — te vermijden. Wel maakt zij duidelijker dat dezelfde DNA-schade niet in elk lichaam hetzelfde biologische gevolg heeft. Erfelijke genen lijken niet alleen mee te bepalen óf kanker ontstaat, maar ook welke route de ziekte daarna aflegt .