Retatrutide: Nieuwe mijlpaal in de strijd tegen obesitas met resultaten die vergelijkbaar zijn met maagverkleining

Eli Lilly's next-generation obesitasmedicijn, retatrutide, heeft een belangrijke horde genomen met positieve topline-resultaten uit de cruciale fase 3 TRIUMPH-1-studie. De data laten zien dat de experimentele wekelijkse injectie niet alleen tot fors gewichtsverlies leidt, maar ook betekenisvolle voordelen biedt voor twee veelvoorkomende obesitas-gerelateerde complicaties: obstructieve slaapapneu (OSA) en knieartrose. De studie, die alle primaire en belangrijke secundaire eindpunten behaalde, zal naar verwachting de basis vormen voor de registratieaanvraag van het bedrijf bij de Amerikaanse FDA. Artsen spreken nu al van een medicijn dat een nieuwe standaard kan zetten in medische gewichtsbeheersing .

Een nieuw tijdperk voor farmacologisch gewichtsverlies

De resultaten op het gebied van gewichtsverlies uit de TRIUMPH-1-studie zijn de meest significante die ooit in een fase 3-obesitasstudie zijn gerapporteerd. In de studie werden meerdere doseringen retatrutide getest tegenover een placebo bij volwassenen met obesitas of overgewicht plus ten minste één gewichtsgerelateerde aandoening, met uitzondering van diabetes type 2 .

Na 80 weken verloren deelnemers in de hoogste dosering (12 mg) gemiddeld 28,3% van hun lichaamsgewicht, gerekend met de 'efficacy estimand', een statistische methode die het effect meet bij deelnemers die zich netjes aan de behandeling hielden . In een subgroep die de behandeling verlengde tot 104 weken, liep dit percentage op tot 30,3% . Een dergelijk gewichtsverlies komt in de buurt van de uitkomsten van een maagverkleining, een terrein dat voorheen onbereikbaar was met alleen medicatie .

Het gewichtsverlies was duidelijk dosisafhankelijk. De resultaten voor de andere doseringsgroepen op 80 weken waren als volgt:

• 4 mg dosering: gemiddeld gewichtsverlies van circa 19,0%
• 9 mg dosering: gemiddeld gewichtsverlies van circa 25,9%
• Placebo: gemiddeld gewichtsverlies van circa 2,2%

Een aanzienlijk deel van de patiënten op de 12 mg-dosis bereikte de klinisch relevante grens van minstens 30% gewichtsverlies; een responspercentage dat retatrutide verder onderscheidt van de huidige opties .

Meer winst dan alleen op de weegschaal

Een bijzonder ontwerpelement van TRIUMPH-1 was de opzet als een zogeheten 'basket trial' of paraplustudie. Dat betekent dat het onderzoek ingebedde protocollen bevatte om gelijktijdig het effect van retatrutide op specifieke comorbide aandoeningen te evalueren . Dit stelde Lilly in staat om naast het primaire eindpunt van gewichtsverlies direct data te verzamelen over slaapapneu en knieartrose.

Obstructieve Slaapapneu

Voor de subgroep met matige tot ernstige OSA verminderde retatrutide significant de Apneu-Hypopneu Index (AHI), een standaardmaat voor de ernst van slaapapneu. Eén analyse toonde aan dat het medicijn de ernst van OSA met 60,6% reducerde bij volwassenen met obesitas . Deze verbetering wordt niet alleen toegeschreven aan gewichtsverlies, maar waarschijnlijk ook aan directe metabole effecten van het medicijn.

Knieartrose

Bij deelnemers met knieartrose zorgde retatrutide voor een spectaculaire vermindering van de pijn. Gemeten met de pijn-subschaal van de WOMAC-index (een internationale standaard voor artroseklachten) daalden de pijnscores met maar liefst 4,5 punten, wat neerkomt op een relatieve reductie van 75,8% ten opzichte van de uitgangswaarde . Meer dan één op de acht met retatrutide behandelde deelnemers gaf aan aan het einde van de trial volledig pijnvrij te zijn . Deze bevinding plaatst retatrutide als een potentiële therapie die twee vliegen in één klap slaat voor een aandoening waar obesitas een grote rol bij speelt en waarvoor behandelmogelijkheden schaars zijn.

Veiligheidsprofiel en een nieuwe bijwerking om in de gaten te houden

Het veiligheidsprofiel van retatrutide in TRIUMPH-1 kwam grotendeels overeen met dat van andere medicijnen in de zogeheten 'incretine'-klasse, met maag-darmbijwerkingen als meest voorkomend. Op de twee hoogste doseringen waren de percentages van deze bijwerkingen vergeleken met placebo:

• Misselijkheid: 38,1% (9 mg) en 43,2% (12 mg) versus 10,7% in de placebogroep
• Diarree: 34,7% (9 mg) en 33,1% (12 mg) versus placebo

Er lijkt echter wel een ongewoon nieuw veiligheidssignaal te zijn opgedoken in het bredere klinische programma. In een eerdere fase 3-trial, TRIUMPH-4, signaleerden onderzoekers een dosisafhankelijke toename van dysesthesie – abnormale of onaangename sensaties op de huid, vaak omschreven als een branderig, tintelend of verdoofd gevoel . Op de 12 mg-dosering kwam dit bij 20,9% van de gebruikers voor, tegenover 0,7% in de placebogroep . Hoewel dit niet als een leidende bijwerking werd gerapporteerd in TRIUMPH-1, zal het een belangrijk aandachtspunt zijn in de voortdurende veiligheidscontroles en waarschijnlijke gesprekken met de toezichthouders.

Het verschil tussen Retatrutide en Zepbound

Retatrutide is een duidelijke sprong voorwaarts ten opzichte van Eli Lilly's momenteel goedgekeurde medicijn tegen obesitas, Zepbound (tirzepatide). Het fundamentele verschil zit in hun werkingsmechanisme.

• Zepbound (tirzepatide) is een dubbele agonist. Het werkt door twee hormoonreceptoren te activeren: GLP-1, dat de eetlust onderdrukt en de spijsvertering vertraagt, en GIP, dat helpt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel en de stofwisseling .

• Retatrutide is een drievoudige agonist. Het activeert dezelfde GLP-1- en GIP-receptoren, maar voegt daar een cruciale derde aan toe: de glucagon (GCG)-receptor . Aangenomen wordt dat deze glucagon-component het energieverbruik in rust (calorieverbranding) verhoogt en de vetverbranding in de lever stimuleert. Dit biedt een derde metabole route die Zepbound niet activeert .

Het klinische gevolg van dit toegevoegde mechanisme is duidelijk zichtbaar in de data. Waar Zepbound in zijn eigen cruciale SURMOUNT-studies een gemiddeld gewichtsverlies van ruwweg 20-22% liet zien, is de 28-30% reductie van retatrutide in TRIUMPH-1 ongeveer 8 tot 10 procentpunt hoger . Een farmacologische vergelijking concludeert dan ook dat retatrutide superieure werkzaamheid toont wat betreft gewichtsverlies in vergelijking met tirzepatide, zij het met een hogere frequentie van bijwerkingen .

Retatrutide is momenteel nog in onderzoek en niet goedgekeurd door de FDA of het Europese EMA, terwijl Zepbound al op doktersrecept verkrijgbaar is voor chronisch gewichtsmanagement . Als het veelbelovende profiel ondersteund blijft door data uit het volledige TRIUMPH-programma van negen fase 3-trials, dan lijkt retatrutide klaar te staan om de volgende grote stap te worden in de evolutie van de obesitasbehandeling, en biedt het een nieuw niveau van brede metabole interventie.