Ivonescimab verslaat Keytruda op overleving in China: wat HARMONi-2 wel en niet bewijst

Ivonescimab vormt tot nu toe de belangrijkste uitsluitend Chinese uitdaging voor pembrolizumab (Keytruda) als eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC). In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie HARMONi-2 verbeterde het bispecifieke PD-1/VEGF-antilichaam zowel de progressievrije overleving als, vervolgens, het belangrijkste secundaire eindpunt: de totale overleving. De vergelijking was met pembrolizumab als monotherapie bij PD-L1-positieve, lokaal gevorderde of uitgezaaide ziekte. 3942

Dat is een belangrijk klinisch signaal, maar nog geen bewijs dat ivonescimab Keytruda in de westerse behandelpraktijk kan vervangen. Daarvoor zijn de volledige overlevingsdata en bevestiging in internationale studies nodig.

Wat HARMONi-2 liet zien

HARMONi-2 vergeleek ivonescimab als monotherapie met pembrolizumab als monotherapie bij eerder onbehandelde Chinese patiënten met PD-L1-positieve gevorderde NSCLC. Bij de primaire analyse bedroeg de mediaan van de onafhankelijk beoordeelde progressievrije overleving 11,14 maanden met ivonescimab, tegenover 5,82 maanden met pembrolizumab. De hazardratio was 0,51 (95%-BI: 0,38–0,69; p<0,0001). 3942

Op 2 september 2026 meldde Akeso dat een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van de totale overleving, beoordeeld door een onafhankelijke datamonitoringscommissie, het belangrijkste secundaire eindpunt had gehaald. Daarbij was sprake van een statistisch significant voordeel tegenover pembrolizumab. De gedetailleerde cijfers voor totale overleving waren nog niet openbaar gemaakt. Daardoor kunnen de omvang en de duurzaamheid van het overlevingsverschil op basis van alleen deze aankondiging nog niet onafhankelijk worden beoordeeld. 243536

Waarom dit resultaat ertoe doet

Ivonescimab is ontwikkeld om PD-1 en VEGF tegelijk te remmen binnen één antilichaam. HARMONi-2 is daarmee een directe test van de vraag of deze dubbele aanpak beter presteert dan alleen PD-1-remming bij een biomarkergeselecteerde groep patiënten die nog niet eerder is behandeld.

De volgorde van de resultaten is relevant: een groot voordeel in progressievrije overleving werd gevolgd door een statistisch significant resultaat voor totale overleving. Totale overleving is doorgaans het moeilijkere eindpunt om te verbeteren, omdat het de tijd tot overlijden meet en ook kan worden beïnvloed door behandelingen die patiënten na de studietherapie krijgen. Tegelijk ontbreken in de openbare bekendmaking nog de mediane totale overleving, hazardratio, betrouwbaarheidsinterval en een volledige veiligheidsupdate. Zonder die gegevens is de volledige klinische afweging nog niet te maken. 3536

Drie NSCLC-goedkeuringen in China

De Chinese geneesmiddelenautoriteit NMPA heeft drie toepassingen met ivonescimab voor NSCLC toegestaan:

• Eerstelijnsbehandeling van PD-L1-positieve gevorderde NSCLC: ivonescimab als monotherapie, op basis van HARMONi-2. 4041
• Eerder behandelde, EGFR-gemuteerde niet-plaveiselcel-NSCLC: ivonescimab plus chemotherapie na resistentie tegen een EGFR-TKI. 2529
• Eerstelijnsbehandeling van gevorderde plaveiselcel-NSCLC: ivonescimab plus chemotherapie; goedgekeurd in augustus 2026 na HARMONi-6. 1820

Die derde toelating steunde op HARMONi-6, een gerandomiseerde Chinese fase 3-studie bij eerder onbehandelde gevorderde plaveiselcel-NSCLC. Daarin werd ivonescimab plus op platina gebaseerde chemotherapie vergeleken met tislelizumab plus chemotherapie. In de gemelde tussentijdse analyse van totale overleving was de uitkomst in het voordeel van het ivonescimab-schema: de mediane totale overleving was 27,9 maanden tegenover 23,7 maanden, met een hazardratio van 0,66 (95%-BI: 0,50–0,87). 192728

HARMONi-6 ondersteunt de bredere PD-1/VEGF-aanpak, maar is geen vergelijking met pembrolizumab. Ook onderzocht deze studie een ander behandelschema en een ander subtype NSCLC dan HARMONi-2.

De cruciale beperking: Chinese resultaten zijn geen wereldwijde bevestiging

Zowel HARMONi-2 als HARMONi-6 zijn in China uitgevoerd. De resultaten geven een sterke onderbouwing om ivonescimab breder te testen, maar tonen op zichzelf niet aan dat het middel hetzelfde voordeel biedt in internationale eerstelijnspopulaties.

De relevante wereldwijde bevestigingsstudie loopt nog. HARMONi-3 vergelijkt ivonescimab plus chemotherapie met pembrolizumab plus chemotherapie bij eerstelijns uitgezaaide plaveiselcel- en niet-plaveiselcel-NSCLC, ongeacht de PD-L1-expressie. Een vroege tussentijdse analyse in het plaveiselcelcohort overschreed de vooraf bepaalde werkzaamheidsdrempel niet; geblindeerde follow-up liep door. De definitieve gebeurtenissen voor de analyse van progressievrije overleving in dat cohort werden in de tweede helft van 2026 verwacht, samen met geplande tussentijdse analyses van totale overleving. Voor het niet-plaveiselcelcohort werden de benodigde gebeurtenissen voor progressievrije overleving in de eerste helft van 2027 verwacht. 44347

Die tussentijdse uitkomst is geen definitief oordeel over HARMONi-3. Wel betekent zij dat de Chinese resultaten nog niet zijn gereproduceerd in het mondiale eerstelijnsprogramma dat het meest relevant is voor chemo-immunotherapie in de dagelijkse praktijk.

Waarom de westerse OS-hazardratio van 0,76 context nodig heeft

De vaak genoemde hazardratio van 0,76 voor totale overleving bij westerse patiënten komt niet uit HARMONi-2 of HARMONi-3. Het cijfer is afkomstig uit de afzonderlijke wereldwijde fase 3-studie HARMONi, bij patiënten met EGFR-gemuteerde, niet-plaveiselcel-NSCLC die progressie hadden na een EGFR-tyrosinekinaseremmer van de derde generatie.

In die studie werd ivonescimab plus chemotherapie met een platina-doublet vergeleken met placebo plus chemotherapie — niet met pembrolizumab. Bij de vooraf gespecificeerde primaire analyse van totale overleving was er een gunstige trend, maar zonder statistische significantie: hazardratio 0,79 (95%-BI: 0,62–1,01; p=0,057). 212

Bij langere follow-up rapporteerde Summit een hazardratio voor totale overleving van 0,76 in zowel de volledige intention-to-treat-populatie als de westerse subgroep. Die westerse subgroep omvatte 165 patiënten; de update werd omschreven als een gunstige, niet-statistisch significante trend. Het is bemoedigend ondersteunend bewijs, maar geen bevestigend bewijs dat ivonescimab de overleving van westerse patiënten verbetert ten opzichte van Keytruda. 68

Wat volgt er nu?

Drie mijlpalen op korte termijn bepalen hoe ver deze bevindingen buiten China reiken:

1. HARMONi-3: De definitieve analyse van progressievrije overleving voor het wereldwijde plaveiselcelcohort werd voor de tweede helft van 2026 verwacht, met geplande tussentijdse analyses van totale overleving. 43
2. FDA-beoordeling bij EGFR-gemuteerde NSCLC: De Amerikaanse FDA heeft de aanvraag voor een biologisch geneesmiddel (BLA) van Summit geaccepteerd voor ivonescimab plus chemotherapie bij eerder behandelde, EGFR-gemuteerde, lokaal gevorderde of uitgezaaide niet-plaveiselcel-NSCLC. De opgegeven PDUFA-streefdatum is 14 november 2026. 47
3. HARMONi-7: Deze wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie is de zuiverste test van de HARMONi-2-vraag buiten China: ivonescimab als monotherapie tegenover pembrolizumab als monotherapie bij eerstelijns uitgezaaide NSCLC met hoge PD-L1-expressie. De studie is opgezet voor ongeveer 780 patiënten. 4249

Conclusie

HARMONi-2 maakt van ivonescimab een serieuze concurrent binnen de PD-1/VEGF-benadering: het middel verdubbelde de mediane progressievrije overleving bijna en rapporteerde nu een statistisch significant voordeel in totale overleving tegenover pembrolizumab in de onderzochte Chinese populatie. 3942

De juiste conclusie is echter beperkter dan de stelling dat Keytruda wereldwijd kan worden vervangen. De volledige overlevingsgegevens moeten nog worden gepubliceerd. Bovendien moeten HARMONi-3 en vooral HARMONi-7 aantonen of het voordeel ook standhoudt in internationale populaties en tegenover op pembrolizumab gebaseerde standaardbehandelingen.