Ubat Oral ERAP1 Greywolf Tunjuk Kadar Tindak Balas 13–36% Merentasi Enam Kanser Sukar Dirawat

Strategi imunoterapi yang direka untuk memaksa sistem imun pesakit sendiri mengecam semula tumor yang degil telah menghasilkan kumpulan isyarat klinikal pertamanya. Pada Mesyuarat Tahunan Persatuan Onkologi Klinikal Amerika (ASCO) 2026, Greywolf Therapeutics membentangkan data Fasa 1b daripada percubaan EMITT-1 yang menunjukkan bahawa ubat oral GRWD5769, apabila digandingkan dengan perencat PD-1 cemiplimab (Libtayo), berjaya mengecutkan tumor dalam 13% hingga 36% pesakit yang menghidap enam jenis tumor padu tahap lanjut yang telah kehabisan pilihan dengan perencat pusat pemeriksaan standard .

Keputusan ini, yang diambil daripada enam kohort pengembangan yang direkrut sepenuhnya melibatkan 81 pesakit, merupakan bukti awal tetapi penting untuk perencatan ERAP1 sebagai alat untuk mengatasi kerintangan sekunder anti-PD-1 . Semua pesakit mempunyai penyakit yang progresif dengan imunoterapi sebelumnya. Ketiadaan pilihan yang berkesan untuk pesakit-pesakit ini menjadikan sebarang tindak balas yang berkekalan penting—dan percubaan itu melaporkan bahawa beberapa pesakit kekal bebas daripada perkembangan penyakit selama lebih daripada enam bulan .

Kadar tindak balas objektif (ORR) tertinggi dilihat pada karsinoma urothelial sebanyak 36%, dengan 5 daripada kira-kira 14 pesakit yang boleh dinilai mencapai tindak balas separa yang disahkan . Pesakit kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) menunjukkan ORR 21% (3 daripada 14 pesakit yang boleh dinilai) . Kanser kolorektal stabil mikrosatelit (MSS-CRC) tanpa metastasis hati—populasi yang terkenal sangat rintang terhadap imunoterapi—menghasilkan ORR sekitar 17%, dengan 2 daripada kira-kira 12 pesakit yang boleh dinilai memberikan tindak balas .

Tindak balas separa turut didokumenkan dalam karsinoma hepatoselular (2 pesakit), kanser serviks (2 pesakit), dan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (1 pesakit), walaupun bilangan penyebut pesakit yang boleh dinilai tidak dilaporkan untuk kohort ini .

Adalah penting untuk melihat angka ini dalam konteks. Ini adalah kajian pengembangan Fasa 1b label terbuka, lengan tunggal tanpa pembanding rawak, jadi ia tidak dapat memisahkan secara pasti kesan GRWD5769 daripada kemungkinan kesan pendedahan semula PD-1 atau bias pemilihan pesakit . Namun begitu, konsistensi isyarat tindak balas merentasi beberapa jenis tumor yang sukar dirawat telah menarik perhatian.

Manfaat klinikal yang berkekalan—ditakrifkan sebagai kelangsungan hidup tanpa perkembangan melebihi enam bulan—juga dilaporkan. Pada titik pemotongan data, kadar manfaat klinikal berkekalan adalah 55% untuk NSCLC, 51% untuk MSS-CRC, 38% untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, 36% untuk karsinoma urothelial, 32% untuk karsinoma hepatoselular, dan 18% untuk kanser serviks . Angka-angka ini menggambarkan bahagian pesakit yang penyakitnya kekal terkawal selama sekurang-kurangnya enam bulan, bukan sekadar bahagian yang tumornya mengecut. Dalam kohort MSS-CRC, di mana perencat pusat pemeriksaan biasanya memberikan kadar tindak balas satu digit, kadar kawalan penyakit enam bulan melebihi 50% adalah sesuatu yang memberangsangkan.

Dari segi keselamatan, GRWD5769 dengan cemiplimab diterima dengan baik merentasi semua kohort. "Tiada kebimbangan keselamatan" dilaporkan, dan tiada isyarat keselamatan baharu yang akan menghentikan pembangunan, menurut syarikat itu . Data awal daripada fasa peningkatan dos monoterapi, yang diterbitkan pada 2024, juga menunjukkan profil keselamatan yang bersih, tanpa sebarang tindak balas buruk serius yang berkaitan dengan rawatan, tiada kejadian buruk berkaitan imun, dan tiada ketoksikan pengehad dos merentasi dos yang diuji .

GRWD5769 adalah perencat oral pertama dalam kelasnya untuk Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 (ERAP1), enzim yang memangkas antigen peptida di dalam retikulum endoplasma sebelum ia dimuatkan ke molekul MHC kelas I untuk dipersembahkan di permukaan sel . Dengan merencat ERAP1, ubat ini mengubah himpunan antigen yang dipamerkan oleh sel tumor, secara berkesan menukar "bendera" yang mereka kibarkan kepada sel-T yang sedang meronda. Hipotesisnya adalah bahawa landskap antigen yang diubah ini boleh membangunkan semula tindak balas imun yang telah menjadi toleran terhadap tandatangan tumor asal, terutamanya apabila digabungkan dengan perencat pusat pemeriksaan seperti cemiplimab yang melepaskan brek pada sel-T .

Greywolf sebelum ini telah menunjukkan bukti mekanisme di ASCO 2024, menunjukkan modulasi imunopeptidom yang bergantung kepada dos dalam pesakit kanser—kali pertama imunopeptidom manusia dimanipulasi secara farmakologi dengan niat terapeutik . Data 2026 melanjutkan bukti farmakodinamik itu kepada tindak balas klinikal sebenar.

Percubaan EMITT-1 masih berterusan sebagai kajian Fasa 1/2 modular pelbagai bahagian yang menilai GRWD5769 secara tunggal dan dalam kombinasi dengan cemiplimab merentasi pelbagai jenis tumor padu. Tapak percubaan aktif di Australia, Sepanyol, dan UK . Berdasarkan keputusan Fasa 1b ini, syarikat merancang untuk meneruskan pembangunan dalam pesakit dengan kerintangan sekunder anti-PD-1 dan kanser kolorektal MSS, dua populasi di mana keperluan yang tidak dipenuhi adalah mendesak dan isyarat awal adalah memberangsangkan .