Bagaimana Makmal HIVE Vivodyne Cuba Menutup Jurang Data Manusia dalam Penemuan Ubat oleh AI

Bagi Vivodyne, masalah utama dalam penemuan ubat menggunakan kecerdasan buatan (AI) bukan semata-mata model yang tidak cukup besar. Masalahnya ialah model-model itu kekurangan data eksperimen yang benar-benar menerangkan bagaimana tisu manusia yang kompleks bertindak balas terhadap sesuatu rawatan.

AI boleh menjana sasaran biologi, molekul dan idea eksperimen dengan pantas. Namun, ramalan tersebut tetap terbatas jika data asasnya banyak datang daripada haiwan, sel terasing, protein atau pemerhatian—bukan daripada tindak balas tisu manusia terhadap intervensi tertentu. Ketua Pegawai Eksekutif Vivodyne, Andrei Georgescu, berkata ubat yang direka AI pada masa ini belum terbukti jauh lebih baik daripada ubat yang direka manusia kerana model masih tidak mempunyai data makmal yang mencukupi untuk dipelajari. 25

Jawapan syarikat itu ialah HIVE, platform makmal autonomi modular yang direka untuk menumbuhkan, memberikan dos, memantau dan menganalisis tisu manusia pada skala besar.

Masalahnya: Hubungan tidak semestinya sebab-akibat

Model penemuan ubat mungkin menemui kaitan antara ciri biologi dengan sesuatu hasil penyakit. Tetapi kaitan itu tidak semestinya menunjukkan apa yang akan berlaku apabila ubat mengubah sistem tersebut—pada dos tertentu dan dalam konteks tisu tertentu.

Sebab itu Vivodyne menumpukan perhatian kepada gangguan terkawal atau perturbation: keadaan biologi diubah dengan sengaja, kemudian tindak balas tisu diukur. Dalam kerangka syarikat itu, eksperimen seperti ini boleh menghasilkan hubungan yang lebih berguna untuk pembangunan ubat: jika rawatan X diberikan pada dos Y, tisu Z berubah dengan cara yang boleh diukur. Platform Vivodyne menggambarkan pendekatan ini sebagai penghasilan data sebab-akibat selular melalui eksperimen terkawal terhadap tisu manusia. 2

Perbezaan ini penting kerana model yang dilatih menggunakan biologi yang tidak lengkap atau tidak sepadan boleh menghasilkan ramalan yang sangat yakin tetapi gagal diterjemahkan kepada pesakit. Hujah Vivodyne bukanlah model yang lebih besar tidak berguna. Sebaliknya, syarikat itu berpendapat bahawa membesarkan model tanpa meningkatkan kualiti dan kerelevanan data eksperimen untuk manusia mungkin hanya memberi manfaat yang terhad. 1725

Bagaimana HIVE berfungsi?

HIVE menggabungkan robotik, mikrofluidik, kejuruteraan tisu, pemberian dos automatik dan pelbagai kaedah bacaan biologi. Vivodyne berkata sistemnya boleh menumbuhkan 20 jenis tisu manusia, kemudian memberikan ubat atau gangguan lain dan menjejaki perubahan yang berlaku dari semasa ke semasa. 117

Platform ini menggunakan TissueDisks, iaitu cakera yang membolehkan ratusan tisu manusia bebas ditumbuhkan dan diberikan dos secara selari, menurut Vivodyne. Syarikat itu berkata setiap model tisu mengandungi kira-kira 200,000 hingga 500,000 sel dan boleh merangkumi rangkaian vaskular tiga dimensi khusus tisu yang dialiri cecair, bagi meniru penghantaran rawatan dengan lebih realistik. 24

Aliran kerja praktikalnya direka untuk berulang dan berterusan:

1. Menumbuhkan model tisu manusia yang piawai.
2. Memberikan ubat, dos, perubahan genetik atau gabungan intervensi tertentu.
3. Mengukur tindak balas molekul, sel dan fungsi tisu.
4. Memasukkan hasil analisis ke dalam reka bentuk eksperimen seterusnya.

Dengan cara ini, makmal menjadi sistem penghasilan data, bukan sekadar himpunan ujian berasingan. Hasilnya bukan hanya jawapan sama ada tisu itu hidup atau mati. Data tersebut boleh menunjukkan bagaimana tisu berubah, bila perubahan berlaku, sel mana yang terjejas dan bagaimana dos atau gabungan rawatan yang berbeza mengubah keputusan.

Mengapa kajian haiwan dan sel terasing boleh tersasar?

Model haiwan masih berguna untuk mengkaji kesan terhadap seluruh badan. Namun, proses biologi yang berlaku pada haiwan tidak semestinya sama pada manusia. Perbezaan antara spesies boleh mempengaruhi metabolisme ubat, ketoksikan, tindak balas imun, mekanisme penyakit serta interaksi antara pelbagai tisu.

Ujian terhadap sel tunggal dan protein pula memberikan butiran penting, tetapi banyak konteks fisiologi dan struktur berbilang sel yang mempengaruhi kesan ubat telah dikeluarkan daripada sistem tersebut.

Ketidakpadanan ini membantu menjelaskan mengapa calon ubat yang kelihatan menjanjikan dalam kajian praklinikal masih boleh gagal ketika dibangunkan untuk manusia. Peranan yang dicadangkan Vivodyne ialah menambah bukti daripada tisu manusia lebih awal, supaya sebahagian masalah keselamatan dan keberkesanan dapat dikenal pasti sebelum calon ubat memasuki ujian klinikal yang mahal. 113

Namun, tisu yang ditumbuhkan di makmal bukanlah tubuh manusia yang lengkap. Model tisu mungkin tidak dapat meniru sepenuhnya farmakokinetik seluruh badan, isyarat antara organ, kesan imun jangka panjang, perbezaan antara pesakit atau semua ciri sesuatu penyakit. Oleh itu, model ini lebih wajar dilihat sebagai jambatan antara ujian makmal yang dipermudah dengan kajian klinikal—bukan pengganti ujian klinikal.

Apakah bukti yang dilaporkan Vivodyne?

Vivodyne melaporkan keputusan ujian terhadap 20 ubat kemoterapi menggunakan beberapa model tisu. Syarikat itu berkata model hatinya meramalkan ketoksikan ubat pada manusia dengan ketepatan 94%, model saluran pernafasannya sepadan dengan tingkah laku tisu manusia pada kadar 96%, manakala model sumsum tulangnya mencapai kesepadanan 100% dalam set ujian tersebut. 17

Angka ini berpotensi penting, tetapi perlu dibaca dengan berhati-hati. Bahan yang tersedia mengenal pasti angka tersebut sebagai tuntutan prestasi yang dilaporkan oleh syarikat. Ia belum membuktikan pengesahan berskala besar, bebas dan diulang oleh penyelidik lain dalam penerbitan semakan rakan sebaya merentasi banyak kelas ubat. Ia juga belum menunjukkan secara prospektif bahawa ramalan HIVE meningkatkan kadar kelulusan klinikal berbanding program praklinikal konvensional.

Vivodyne turut mengumumkan sebuah kemudahan yang mempunyai 12 makmal HIVE dan kapasiti tahunan sebanyak 3.1 juta eksperimen terkawal terhadap tisu manusia hidup. Kapasiti itu ialah tuntutan skala operasi platform syarikat, bukan bukti dengan sendirinya bahawa semua eksperimen tersebut mampu meramalkan hasil klinikal. 37

Pembiayaan dan sokongan komersial

Pada 2023, Vivodyne mengumumkan jumlah pembiayaan benih sebanyak AS$38 juta yang diketuai Khosla Ventures, dengan penyertaan Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital dan Bison Ventures. 9 Vivodyne kemudiannya menghebahkan pusingan pembiayaan AS$40 juta untuk mengembangkan infrastruktur ujian tisu manusia yang digerakkan robotik dan AI. 7

Pembiayaan itu menyokong strategi yang menjadikan biologi eksperimen sebagai infrastruktur untuk AI: menghasilkan set data yang besar dan piawai terlebih dahulu, kemudian menggunakannya untuk memperbaiki ramalan rawatan serta menentukan eksperimen yang patut dijalankan seterusnya.

Apa yang mungkin berubah dalam ujian klinikal?

Jika platform ini terbukti mampu membuat ramalan dalam kajian prospektif yang bebas, ia boleh mempengaruhi pembangunan ubat dalam tiga cara utama.

Kegagalan dikesan lebih awal

Calon ubat yang kurang berkesan atau terlalu toksik boleh diketepikan sebelum diberikan kepada pesakit. Langkah ini tidak akan menghapuskan kegagalan klinikal, tetapi mungkin mengurangkan jumlah calon yang memasuki ujian dengan sokongan biologi yang lemah.

Pemilihan calon dan dos yang lebih baik

Menguji pelbagai dos dan konteks tisu boleh membantu penyelidik mengenal pasti calon yang wajar dibangunkan serta julat dos yang patut disiasat dalam kajian klinikal. Vivodyne membentangkan platform data manusianya sebagai berguna dalam penemuan ubat, kajian ADME/ketoksikan dan reka bentuk ujian klinikal. 13

Model AI yang lebih bermakna

Eksperimen berulang yang menghubungkan intervensi dengan tindak balas boleh memberi model AI data latihan yang mengaitkan rawatan dengan hasil biologi pada peringkat tisu. Dalam jangka panjang, Vivodyne berharap pendekatan ini dapat menyokong model pengiraan yang lebih menyeluruh—atau “model dunia”—tentang biologi manusia. 8

Hasil itu bergantung pada kualiti, kebolehulangan, kepelbagaian dan pengesahan luaran data. Lebih banyak eksperimen tidak semestinya menghasilkan model yang lebih baik jika model tisu tidak mewakili populasi pesakit yang relevan atau ukuran yang digunakan tidak meramalkan hasil pada manusia.

Mengapa terapi gabungan menjadi ujian penting?

Terapi gabungan memerlukan penyelidik meneroka lebih daripada satu pemboleh ubah pada satu-satu masa: gandingan ubat, dos, urutan rawatan, masa pemberian dan konteks tisu. Platform tisu manusia boleh memudahkan pengujian kombinasi secara lebih sistematik, termasuk mencari kesan sinergi dan menapis ketoksikan sebelum pesakit terdedah kepada rawatan tersebut.

Pendekatan ini mungkin berguna khususnya bagi penyakit yang melibatkan laluan biologi kompleks dan tidak dapat dikawal sepenuhnya oleh satu ubat. Namun, batasan yang sama tetap wujud. Eksperimen tisu boleh mendedahkan interaksi dalam biologi yang dimodelkan, sedangkan hasil klinikal turut bergantung pada penyerapan, pengedaran, metabolisme, kesan imun, interaksi antara organ dan perbezaan setiap pesakit.

Kesimpulan

Vivodyne mempertaruhkan bahawa kemajuan seterusnya dalam penemuan ubat berasaskan AI akan datang daripada asas eksperimen yang lebih baik, bukan hanya algoritma yang lebih besar. HIVE direka untuk menyediakan asas itu dengan menjalankan eksperimen terkawal pada skala tinggi menggunakan 20 jenis tisu manusia yang ditumbuhkan di makmal, lalu menukarkan hasilnya kepada data biologi berstruktur. 117

Pendekatan ini cuba menangani kelemahan sebenar dalam penterjemahan praklinikal: model yang dilatih atau diuji menggunakan sistem yang terlalu ringkas mungkin tidak dapat meramalkan dengan baik apa yang berlaku dalam tubuh manusia. Angka prestasi awal dan skala operasi yang didakwa Vivodyne sememangnya menarik, tetapi bukti itu masih datang daripada laporan syarikat.

Ujian penentu ialah sama ada ramalan HIVE yang disahkan secara bebas benar-benar dapat memperbaiki pemilihan calon ubat, mengurangkan kegagalan klinikal dan menghasilkan model AI yang boleh digunakan melangkaui tisu serta ubat yang digunakan untuk melatihnya.