Rentosertib Masuk Fasa III untuk Fibrosis Pulmonari Idiopatik

Rentosertib—juga dikenali sebagai ISM001-055 atau INS018_055—telah memasuki ujian klinikal Fasa III untuk fibrosis pulmonari idiopatik (IPF), sejenis penyakit paru-paru yang menyebabkan parut pada tisu paru-paru. Insilico Medicine menyatakan calon ubat ini ialah yang pertama sampai ke tahap tersebut selepas kecerdasan buatan (AI) generatif digunakan untuk mengenal pasti sasaran biologinya dan mereka bentuk molekul kecilnya. Ini merupakan pencapaian penting bagi penemuan ubat berasaskan AI, bukan bukti bahawa ubat itu berkesan atau pasti diluluskan. 32732

Pesakit pertama menerima dos dalam GENESIS-IPF-3

Insilico melaporkan pesakit pertama telah didaftarkan dan menerima dos dalam kajian GENESIS-IPF-3 di Peking Union Medical College Hospital pada September 2026. Shanghai Pulmonary Hospital turut mendaftarkan pesakit pertamanya pada hari yang sama. Kajian ini disenaraikan sebagai NCT07687459 dan CTR20262475. 34

GENESIS-IPF-3 ialah kajian prospektif, berbilang pusat, rawak, dwibuta, dikawal plasebo dan kumpulan selari di China. Ia dirancang melibatkan 320 orang dewasa dengan IPF di 47 pusat, dengan tempoh susulan 52 minggu. Ukuran keberkesanan utama ialah kadar penurunan tahunan kapasiti vital paksa (forced vital capacity, FVC), iaitu ukuran standard fungsi paru-paru dalam kajian IPF. 46

Reka bentuk ini penting kerana perbandingan yang lebih besar, dibutakan dan berlangsung selama setahun boleh menguji sama ada petunjuk awal benar-benar dapat dikekalkan, di samping menilai sama ada profil keselamatan kekal boleh diterima dalam tempoh yang relevan secara klinikal.

Sasaran TNIK dan peranan AI

Rentosertib ialah perencat molekul kecil yang diambil secara oral dan menyasarkan TNIK, singkatan bagi TRAF2- and NCK-interacting kinase. Kertas kajian Nature Biotechnology pada 2024 menghuraikan penggunaan aliran kerja AI generatif Insilico untuk mengenal pasti perencatan TNIK sebagai strategi yang berpotensi melawan fibrosis, serta membangunkan INS018_055. Kajian itu melaporkan aktiviti antifibrotik terpilih dalam model tikus serta data keselamatan dan tolerabiliti Fasa I. 27

Perbezaannya perlu jelas: AI boleh membantu menyusun keutamaan sasaran dan menjana atau mengoptimumkan struktur calon ubat. Namun, eksperimen makmal, pembuatan, ujian toksikologi dan ujian terhadap manusia tetap menentukan sama ada sesuatu calon boleh menjadi ubat. Bukan kaedah reka bentuknya, tetapi keputusan Fasa III yang akan menentukan nilai klinikal rentosertib untuk pesakit IPF.

Keputusan Fasa IIa yang membawa kepada Fasa III

Dalam kajian Fasa IIa secara rawak, peserta menerima rawatan selama 12 minggu. Kumpulan yang mengambil 60 mg sekali sehari mencatat perubahan purata FVC daripada garis dasar sebanyak +98.4 mL, manakala kumpulan plasebo mencatat −20.3 mL. Kumpulan 60 mg sekali sehari melibatkan 18 peserta, berbanding 17 peserta dalam kumpulan plasebo. 2649

Keputusan ini cukup menggalakkan untuk menyokong program kajian peringkat akhir, tetapi ia perlu ditafsir dengan berhati-hati:

• Kajian hanya berlangsung 12 minggu, bukan setahun.
• Bilangan peserta bagi setiap kumpulan dos adalah kecil.
• Perbezaan purata FVC dalam tempoh singkat tidak membuktikan keberkesanan berpanjangan, kesan terhadap kelangsungan hidup, atau kelebihan berbanding rawatan IPF lain.

Penerbitan Fasa IIa menyifatkan kajian tersebut sebagai penilaian rawak dan dikawal plasebo terhadap keselamatan serta keberkesanan. Titik akhir Fasa III akan memberikan ujian yang lebih ketat terhadap dapatan fungsi paru-paru itu. 2649

Siapa yang mengetuai kajian

Profesor Zuojun Xu dari Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, ialah penyelidik utama bagi GENESIS-IPF-3. Insilico menamakan Akademia Nanshan Zhong dan Chang Chen, presiden Shanghai Pulmonary Hospital, sebagai penyelidik utama bersama. 11

Xu menyatakan TNIK ialah sasaran berpandukan AI yang sebelum ini tidak dikaitkan dengan fibrosis, dan menggambarkan kajian Fasa III yang lebih besar sebagai cara untuk mengesahkan dapatan awal Fasa IIa. 50

Status pengawal selia dan program sedutan

Rentosertib menerima Penetapan Ubat Orphan daripada Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan Amerika Syarikat (FDA) untuk IPF pada Februari 2023. Ia turut dimasukkan dalam senarai Penetapan Terapi Terobosan China pada Mei 2025. Penetapan ini boleh menyokong proses pembangunan dan interaksi dengan pihak pengawal selia, tetapi tidak membuktikan keberkesanan atau menjamin kelulusan. 47

Insilico juga sedang membangunkan larutan rentosertib untuk disedut. Pusat Penilaian Ubat China meluluskan permohonan ubat baharu penyiasatan bagi formulasi itu pada 2026, membolehkan ia memasuki pembangunan klinikal sebagai program berasingan daripada kajian Fasa III bagi formulasi oral. 41

Perkara yang perlu diperhatikan selepas ini

Kemajuan rentosertib menjadi ujian berprofil tinggi terhadap persoalan sama ada program yang dibina dengan AI generatif boleh menghasilkan kejayaan klinikal peringkat akhir. Namun persoalan paling dekat adalah persoalan biasa dalam pembangunan ubat: adakah GENESIS-IPF-3 dapat menunjukkan pengurangan yang meyakinkan dalam kadar penurunan FVC sepanjang 52 minggu, dengan tahap keselamatan yang boleh diterima?

Sebarang anggaran masa menuju kelulusan masih bersyarat. Program ini memerlukan pengambilan peserta dan susulan yang lancar, keputusan kajian utama yang positif, data keselamatan mencukupi, persetujuan pengawal selia serta kesediaan pembuatan. Buat masa ini, rentosertib ialah ubat penyiasatan dalam Fasa III—bukan rawatan yang telah diluluskan. 34