Apa yang ditemui kajian COMPARE Fasa 1 tentang terapi CAR T untuk artritis reumatoid yang sukar dirawat

Kajian COMPARE Fasa 1 memberikan isyarat awal yang menggalakkan tentang penggunaan terapi sel CAR T CD19 untuk artritis reumatoid (RA) yang teruk dan sukar dirawat.

Enam orang dewasa dengan RA aktif, positif antibodi protein anti-sitrulin (ACPA), dan tidak memberikan tindak balas mencukupi terhadap beberapa rawatan biologi atau sasaran menerima kemoterapi pengurangan limfosit, diikuti satu infusi mivocabtagene autoleucel. Terapi yang juga dikenali sebagai miv-cel atau KYV-101 itu dikaitkan dengan pengurangan ketara aktiviti penyakit dalam kesemua enam peserta. Tiga daripada mereka tidak lagi memerlukan ubat RA pada akhir tempoh pemerhatian yang dilaporkan. 1

Dapatan ini penting kerana peserta terdiri daripada kumpulan yang amat sukar dirawat. Namun, ia belum membuktikan bahawa miv-cel menyembuhkan RA, lebih selamat berbanding rawatan sedia ada, atau sudah bersedia menggantikan rawatan pengurangan sel B yang standard.

Bagaimana “set semula imun” mungkin berlaku?

Miv-cel ialah terapi CAR T autologus, iaitu sel T pesakit sendiri diubah suai dan dikembalikan kepada tubuh. Ia menggunakan reseptor CAR yang menyasarkan CD19, penanda pada sel B—sejenis sel imun yang terlibat dalam penghasilan antibodi.

Matlamat rawatan ini adalah untuk menghapuskan populasi sel B yang berkaitan dengan penyakit secara lebih menyeluruh berbanding pengurangan sel B konvensional. Selepas itu, sistem imun berpeluang membina semula populasi sel B.

Dalam kumpulan yang dilaporkan, sel B dalam darah periferi berkurangan dengan sangat mendalam selepas rawatan. Apabila sel-sel itu kembali, kebanyakannya dilaporkan terdiri daripada sel B naif, bukannya sekadar mengembalikan susunan sel B lama. Para penyelidik menganggap corak ini selaras dengan konsep “set semula imun”: populasi sel B yang mendorong penyakit mungkin disingkirkan, kemudian sistem imun terbentuk semula daripada sel yang kurang matang. 35

Data antibodi turut menyokong rasional biologi tersebut. Paras ACPA dan beberapa jenis faktor reumatoid menurun dengan ketara, dengan pengurangan median melebihi 90%. Dalam pembentangan terkini, ACPA kekal pada paras normal bagi empat peserta. 335

Bagaimanapun, kehilangan atau penurunan antibodi belum membuktikan bahawa remisi klinikal akan kekal. Masih belum diketahui sama ada pemulihan sel B tertentu boleh meramalkan penyakit berulang.

Aktiviti RA menurun, dan sebahagian pesakit bebas ubat

Kesemua enam peserta mengalami pengurangan ketara aktiviti RA, termasuk kurang sendi yang sakit apabila ditekan, kurang sendi bengkak dan pengurangan keradangan sendi. 136

Laporan terkini turut menyatakan kadar tindak balas ACR70 sebanyak 66.6% pada Minggu ke-36. Namun, angka itu merujuk kepada hanya empat daripada enam pesakit dan tidak wajar dianggap sebagai kadar tindak balas muktamad bagi populasi RA yang lebih besar. 836

Tiga peserta tidak mengambil ubat RA pada akhir tempoh pemerhatian. 1 Ini merupakan isyarat penting bahawa satu rawatan mungkin berpotensi memberikan kawalan penyakit tanpa ubat berulang. Tetapi kajian ini kecil, terbuka dan tidak mempunyai kumpulan kawalan.

Tanpa perbandingan langsung, penyelidik tidak dapat menentukan sejauh mana kesan itu datang daripada kemoterapi pengurangan limfosit, sel CAR T, perubahan ubat latar belakang atau turun naik semula jadi RA yang teruk.

Keselamatan awal kelihatan meyakinkan, tetapi masih belum lengkap

Dalam kumpulan enam orang itu, sindrom pelepasan sitokin (CRS) berlaku tetapi terhad kepada kejadian ringan hingga sederhana. Satu laporan menyatakan empat kes Gred 1 dan dua kes Gred 2. 5 Tiada CRS gred tinggi atau sindrom neurotoksisiti berkaitan sel efektor imun (ICANS) dilaporkan dalam data awal. 338

Dapatan ini meyakinkan, tetapi belum cukup untuk menentukan tahap risiko sebenar. Enam pesakit terlalu sedikit untuk mengukur komplikasi serius yang jarang berlaku. Kumpulan kecil ini juga tidak dapat menggambarkan dengan baik risiko jangkitan tertunda, pengurangan sel B berpanjangan, paras imunoglobulin rendah, tindak balas vaksin yang lemah atau kesan jangka panjang lain.

Secara umum, kajian terapi CAR T menunjukkan bahawa jangkitan ialah antara kebimbangan penting selepas rawatan. 21 Oleh itu, pesakit memerlukan pemantauan lebih lama terhadap paras imunoglobulin, jangkitan, pemulihan sel B dan kemungkinan penyakit berulang.

Tindak balas terhadap miv-cel juga tidak semestinya seragam atau kekal. Susulan lebih panjang diperlukan untuk mengetahui berapa kerap penyakit kembali, sama ada pemulihan sel B berkait dengan relaps dan sama ada pesakit yang relaps boleh dirawat semula dengan selamat.

Mengapa rituximab menjadi perbandingan utama?

Fasa seterusnya COMPARE direka untuk membandingkan miv-cel dengan rituximab, rawatan pengurangan sel B anti-CD20 yang telah digunakan dalam RA. Kajian itu akan menilai bukan sahaja aktiviti klinikal penyakit, tetapi juga sejauh mana sel B berkurangan, jenis sel yang kembali dan berapa lama kesan tersebut bertahan. 715

Perbandingan ini penting kerana rituximab sudah menjadi penanda aras yang relevan untuk RA positif antibodi. Bukti terdahulu menunjukkan bahawa pesakit seropositif—termasuk mereka yang positif ACPA—cenderung memberikan tindak balas lebih baik terhadap rituximab berbanding pesakit seronegatif. 2931

Persoalan utama ialah sama ada sasaran CD19 melalui sel CAR T boleh menghasilkan remisi yang lebih mendalam atau lebih tahan lama berbanding terapi anti-CD20, selain mengurangkan autoantibodi berkaitan penyakit secara lebih menyeluruh.

Kajian berdaftar itu turut memasukkan serokonversi ACPA sebagai salah satu hasil kajian. Serokonversi ditakrifkan sebagai paras ACPA di bawah 20 mU/ml pada Minggu ke-16. 32

Bolehkah serokonversi ACPA menyokong kelulusan dipercepatkan?

Belum. Serokonversi ACPA mungkin menjadi biomarker berguna jika kajian akan datang menunjukkan hubungan yang konsisten antara normalisasi antibodi dengan penambahbaikan klinikal yang bermakna dan berkekalan.

Namun, keputusan biomarker daripada kajian peringkat awal yang kecil tidak mencukupi dengan sendirinya untuk membuktikan bahawa ACPA ialah pengganti klinikal yang boleh diterima oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan Amerika Syarikat (FDA), atau untuk menyokong kelulusan dipercepatkan.

Kesimpulan paling munasabah daripada data COMPARE Fasa 1 ialah miv-cel wajar dikaji dengan lebih lanjut sebagai rawatan sekali sahaja yang berpotensi “menetapkan semula” sel B bagi pesakit RA positif ACPA yang sangat sukar dirawat. Isyarat klinikal dan imunologi dalam enam pesakit itu menggalakkan, tetapi persoalan paling penting untuk pesakit—tempoh keberkesanan, kelebihan berbanding rituximab, keselamatan imun jangka panjang dan siapa yang paling berkemungkinan bertindak balas—masih belum terjawab.