BACH2–NRF2 mungkin membuka laluan baharu untuk meningkatkan hemoglobin janin

Hemoglobin janin (HbF) ialah sejenis hemoglobin yang lazimnya digantikan oleh hemoglobin dewasa selepas kelahiran. Penyelidik dari Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute dan Broad Institute kini mengaitkan satu laluan berasingan, BACH2–NRF2, dengan kawalan HbF. Penemuan ini mencadangkan arah baharu untuk penyelidikan penyakit sel sabit dan beta talasemia—namun belum membuktikan bahawa rawatan berasaskan laluan ini selamat atau berkesan untuk pesakit.49

Bagaimana laluan ini dikenal pasti

Penyelidik meneliti kaitan antara variasi genetik dengan paras HbF dalam kumpulan pelbagai keturunan seramai 28,279 orang. Analisis tersebut mengenal pasti kawasan genetik yang berkaitan dengan HbF dan menamakan BACH2 sebagai calon pengawal. Laporan kajian menyatakan terdapat 91 perkaitan bebas bersyarat merentasi 12 kawasan genom.

Salah satu varian yang dikaitkan dengan paras HbF lebih tinggi turut dikaitkan dengan penghasilan BACH2 yang lebih rendah. Ini memberi penyelidik hipotesis untuk diuji: jika BACH2 biasanya mengehadkan penghasilan HbF, mengurangkan aktivitinya mungkin membolehkan paras HbF meningkat. Eksperimen gangguan susulan menyokong peranan fungsi BACH2, jadi bukti yang diperoleh bukan sekadar perkaitan genetik.

Apa yang mungkin berlaku dalam laluan BACH2–NRF2

Model yang dicadangkan menunjukkan BACH2 bertindak seperti brek pada gen yang menghasilkan rantai gamma-globin dalam HbF. Apabila BACH2 dikurangkan, NRF2 didapati lebih banyak menduduki kromatin—bahan genetik dalam sel—dan boleh membantu mengaktifkan gen penghasil HbF.

Mekanisme ini menawarkan penjelasan yang munasabah tentang bagaimana variasi warisan yang mempengaruhi BACH2 boleh mengubah paras HbF. Sumber yang tersedia menyokong perkaitan genetik dan mekanisme yang dicadangkan, tetapi tidak memberikan perincian mencukupi untuk membuat dakwaan khusus tentang sesuatu ujian sel stem darah atau menyatakan bahawa laluan ini telah disahkan sebagai rawatan pada manusia.

Mengapa penemuan ini menarik untuk penyakit darah

HbF digambarkan sebagai bentuk hemoglobin yang sihat dan tidak menyebabkan sel sabit. Meningkatkan HbF sudah menjadi matlamat rawatan bagi penyakit sel sabit dan beta talasemia, iaitu keadaan yang melibatkan mutasi pada hemoglobin dewasa.34 Terapi gen yang sedia ada menggunakan laluan BCL11A untuk mengaktifkan semula HbF; laluan BACH2–NRF2 pula kelihatan mengawal HbF secara berasingan daripada BCL11A.49

Perbezaan itu menjadikan BACH2–NRF2 sasaran penyelidikan tambahan yang berpotensi. Pada masa depan, laluan ini mungkin memberi petunjuk kepada cara lain untuk meningkatkan HbF, atau dikaji bersama pendekatan berasaskan BCL11A. Namun, sumber yang tersedia belum menunjukkan bahawa menggabungkan kedua-dua laluan akan memperbaik hasil rawatan, atau bahawa menyasarkan BACH2 selamat untuk sel stem darah.89

Perkara yang masih perlu dikaji

Sebelum BACH2–NRF2 boleh dipertimbangkan sebagai strategi rawatan, penyelidikan lanjut perlu menentukan sama ada kesannya boleh dicetuskan secara konsisten dan berkekalan, bagaimana perubahan pada laluan ini mempengaruhi fungsi sel stem darah, serta sama ada pendekatan tersebut selamat. Buat masa ini, penemuan itu menunjukkan potensi biologi—bukan saranan klinikal atau bukti bahawa pesakit akan mendapat manfaat.8